転移性去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) における循環マイクロ RNA (miRNA) および AR-V7 変異状態: PRIMERA+ 研究 (アゴニスト LHRH+ アンドロゲン受容体阻害に対する期待応答のマーカーを革新する前立腺癌) (PRIMERA)

前立腺がんは、男性患者で最も多い悪性腫瘍です。アンドロゲン受容体シグナル伝達はがんの進行の資本であるため、黄体形成ホルモン放出ホルモン アゴニスト (LHRH) によるアンドロゲン除去療法は、去勢抵抗が発生するまでの臨床管理の基礎であり、代替シグナル伝達経路の活性化に続いて疾患が再発します。 去勢抵抗性を克服するために、アンドロゲン受容体を標的とする新世代の分子が、タキサンによる化学療法の代替として過去 10 年間に出現しました。その中には、aLHRH 療法に対する感受性を回復させる強力なアンドロゲン受容体阻害剤であるアビラテロンとエンザルタミドが最近、両方で承認されました。転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCPRC）における化学療法前および化学療法後の設定。

有望な結果にもかかわらず、アンドロゲン阻害剤に対する耐性は重大な問題であり、特にアンドロゲン受容体 (AR) の増幅または変異の結果として、治療の失敗 (一次耐性または治療過程で発生した適応耐性) をもたらします。

この結果、正しい治療順序を選択するために、治療に対する反応の予測因子を特定する必要性が劇的に高まります。それにもかかわらず、このアプローチは、痛みを伴う骨転移を伴う虚弱患者の生体分子調査のための組織サンプルの入手可能性が乏しいため、何らかの形で制限されています。

治療失敗の原因の中で、アンドロゲン受容体の AR-V7 スプライス バリアントは Antonarakis らによって広く研究されており、循環腫瘍細胞における AR-V7 スプライス バリアント (血液サンプルで実施される費用対効果の高い非侵襲的評価) を報告しました。 ) は、エンザルタミドとシトクロム阻害剤アビラテロンの両方に対する反応に影響を与え、AR-V7 を示す患者の PSA 反応は 0% になります (Antonarakis らのデータによると 19-39%)。

Scher らの最近の研究では、治療固有のバイオマーカーとして mCRPC を有する男性における AR-V7 タンパク質の CTC 核発現が、ホルモンベースの治療よりもタキサン治療の方が優れた生存率と関連していることを強調し、この設定での将来の前向き臨床試験を提唱しています。

したがって、次の将来の ARV7 状態の判定では、(症例のほぼ 3 分の 1 で) 患者を内分泌療法からタキサンによる化学療法に割り当てる際の資本になる可能性が最も高いです。また、このシナリオでは、進行の場合、化学療法下では、ホルモン治療に不可逆的に不応（したがって「失われた」）とみなされた患者は、個々の分子変化を標的とすることを可能にするゲノム配列決定技術の利用可能性が高まっているため、ますます幅広いゲノム駆動型生物学的薬剤の対象となる可能性があります。カスタマイズされた視点。

これらの将来の進歩は、患者の管理に劇的な結果をもたらす可能性があります。なぜなら、バックボーン治療としての内分泌療法は、費用対効果が高く、忍容性があり、安全な治療オプションであり、可能な限り維持されるべきだからです。好ましくない生物学的プロファイルの、ホルモン治療に対する残りの感受性を維持します。

さらに、一次耐性がより敏感な状態に逆転できるかどうかは不明です。同じ著者による最近の報告によると、AR-V7 陽性は化学療法後に AR-V7 陰性状態に戻る可能性があります。

この観察結果は、内分泌療法治療に対する耐性は腫瘍全体を含む遍在するプロセスではなく、ほとんどの場合、疾患進行の孤立した部位における難治性クローンのクローン拡大から生じることを示唆しています。 代謝イメージングの進歩により、これらの部位は、高放射線量の集中的な送達を可能にする新しい放射線療法モダリティである定位放射線療法のような局所領域治療の対象となる可能性があります。

要約すると、進行のリスクが高い選択された患者のみに化学療法および/または生物学的薬剤への頼りを制限する、ホルモンベースの治療の使用を拡大する可能性に従って、患者の層別化を改善するための新しい臨床ツールを開発する必要があります。

マイクロ RNA は、さまざまな種類の癌で制御不能になる可能性のあるタンパク質の発現に関与する小さな非コード RNA です。 前立腺がんの進行における重要な役割は、以下について広く説明されています。

腫瘍抑制 miRNA である miRNA 124 は、in vitro で AR 転写バリアントのレベルをダウンレギュレートすることが知られています。また、Zeste ホモログ 2 (EZH2) のエンハンサーや Src チロシンキナーゼ (Src) miR-125b: アンドロゲン-独立した成長 miR-331-3p、miR let-7c、miR-21: 去勢抵抗性前立腺癌への移行 miR-32: CRPC でアップレギュレートされたアンドロゲン調節 miRNA miR-222: アンドロゲン誘導成長を減衰させ、アンドロゲンを促進独立した成長 miR-30: ERG 発現を抑制します miR-221、miR-375、および miR-141: 転移性の臨床的にサイレントな癌で過剰発現します 末梢血サンプルからの miRNA は、他の技術と比較してさまざまな利点を示します。進行中の治療の有効性をテストするための治療コースに沿って、治療への反応を予測する「シグネチャ」を特定するために分子のパネルを同時にテストする可能性。

仮説 循環 miRNA の動的修飾と他の特徴 (AR スプライスバリアントの存在など) との相関は、治療の選択を促進し、全身治療への反応に関する貴重な情報を提供する可能性があります。

研究の目的 mCRPC患者において、腫瘍進行のさまざまな段階に関与するmiRNAのパネルと、全身治療コース中のさまざまな時点でのAR-V7変異状態との相関（特に、エンザルタミドとLHRHアゴニストまたはアビラテロンとLHRHアゴニストまたはタキサン化学療法）、および治療への反応に関する予測値

研究対象集団 選択基準として定義される去勢抵抗性前立腺癌

• LHRHアゴニストによる治療中の生化学的または臨床的進行、および
• 去勢血漿テストステロン値 (<20 ng/dl または <1.73 nmol/L) 治療に適格 年齢 >18 インフォームドコンセント 除外基準 医学的禁忌/化学療法または内分泌療法の拒否 平均余命が 1 年未満 以前に診断された新生物

研究デザイン 標準治療を受けている mCRPC 患者の AR-V7 変異状態に応じた miRNA の血漿中レベルを調査する観察的前向き研究。 登録時に、患者は、循環腫瘍細胞のAR-V7スプライスバリアントの決定と、治療コース中のさまざまな時点でのmiRNAの循環レベルの定期的な評価（開始、8週間の評価、進行）を受けます。 AR-V7の状態に関係なく、患者はエンザルタミドまたはアビラテロンとLHRHアゴニスト（3か月ごとにデカペプチル）による内分泌療法に割り当てられます。 局所治療（特に放射線療法）の統合は、疾患の乏進行性部位で許可され、全体的な結果とmiRNAレベルへの影響が評価されます。

統計計画

研究の観察的性質により、以下を評価するために、45人の患者の最小発生を計画しました。

• PSA反応（PSA値がベースラインから50%以上低下、4週間以上維持）
• 最良の PSA 反応 (ベースラインからの PSA レベルの最大減少率)
• 無増悪生存期間（PSA値が最下点より25%以上上昇）
• 全生存
• 毒性（CTCAE V4.0）
• Qol (EORTC QLQ C-30) 治療中に疾患が進行した場合、オリゴプログレッシブ疾患 (再病期イメージングで進行を経験している疾患の 3 部位未満と定義) の場合、内分泌治療と局所治療の私たちの制度的慣行による放射線療法による治療が考慮され、SBRTの2か月後にさらに進行した場合は、最終的な治療の中断が計画されます。

18 か月の発生期間を想定しています。

期待される効果

miRNA 血漿レベルは、現在の標準治療 (特に AR-V7) に対する耐性の他の予測因子と相関する可能性があり、治療に対する反応に関するリアルタイムの情報を提供する可能性があります。将来的には、難治性クローンの出現を克服し、内分泌治療に対する永続的な感受性を維持し、化学療法の必要性を遅らせるために、全身療法と局所治療法を統合するのに適格な患者のサブセットを特定できる可能性があります。応答者。