CIRKULERENDE MICRO-RNA (miRNA) OG AR-V7 MUTATIONSSTATUS I METASTATISK KASTRATIONSRESISTENT PROSTATACANCER (CRPC): PRIMERA+ STUDIE (PROSTATACANCER INNOVATENDE MARKERE FOR FORVENTET REAKTION PÅ AGONIST LHRHEPTOR ANDROBIGEN (PRIMERA)

Prostatacancer er den hyppigste malignitet hos mandlige patienter; da androgenreceptorsignalering er kapitalen for cancerprogression, er androgendeprivationsterapi med luteiniserende hormonfrigivelseshormonagonister (en LHRH) hjørnestenen i dens kliniske håndtering indtil forekomsten af ​​kastrationsresistens, hvilket resulterer i sygdomstilbagefald efter aktivering af alternative signalveje. For at overvinde kastrationsresistens dukkede nye generationers molekyler rettet mod androgenreceptorer op i det sidste årti som et alternativ til kemoterapi med taxaner: blandt dem Abiraterone og Enzalutamid, en potent androgenreceptorhæmmer, der genopretter følsomheden over for aLHRH-terapi, er for nylig blevet godkendt både i præ- og postkemoterapi i metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCPRC).

På trods af lovende resultater er resistens over for androgenhæmmere et kritisk problem, hvilket resulterer i behandlingssvigt (primær resistens eller adaptiv resistens udviklet under behandlingsforløbet), især som et resultat af androgenreceptor (AR) amplifikation eller mutationer.

Dette resulterer i et dramatisk behov for at identificere prædiktorer for respons på behandling for at vælge den korrekte behandlingssekvens; ikke desto mindre er denne tilgang på en eller anden måde begrænset på grund af den knappe tilgængelighed af vævsprøver til biomolekylær undersøgelse hos svage patienter med smertefuld knoglemetastase.

Blandt årsagerne til behandlingssvigt er AR-V7 splejsningsvariant af androgenreceptoren blevet grundigt undersøgt af Antonarakis et al., som rapporterede denne AR-V7 splejsningsvariant i cirkulerende tumorcelle (en omkostningseffektiv, ikke-invasiv vurdering udført på blodprøver ) påvirker respons både på Enzalutamid og på cytokromhæmmeren Abiraterone, hvilket resulterer i 0 % af PSA-respons hos patienter, der udviser AR-V7 (19-39 % ifølge data fra Antonarakis et al.).

En nylig undersøgelse fra Scher et al fremhævede, at CTC nuklear ekspression af AR-V7-protein hos mænd med mCRPC som en behandlingsspecifik biomarkør var forbundet med overlegen overlevelse på taxanterapi i forhold til hormonbaseret terapi, hvilket talte for fremtidige prospektive kliniske forsøg i denne indstilling.

Det er derfor højst sandsynligt, at bestemmelse af ARV7-status i den næste fremtid kan blive kapital i at allokere (i næsten en tredjedel af tilfældene) patienter fra endokrin terapi til kemoterapi med taxaner; det er også teoretisk muligt i dette scenarie, at i tilfælde af progression under kemoterapi kan de patienter, der anses for irreversibelt refraktære (og dermed "tabte") til hormonbehandling, blive berettigede til en mere og mere bred vifte af genom-drevne biologiske midler på grund af den stigende tilgængelighed af genomsekventeringsteknikker, der gør det muligt at målrette individuelle molekylære ændringer i et skræddersyet perspektiv.

Disse fremtidige fremskridt kan have dramatiske konsekvenser for patientbehandlingen, eftersom endokrin terapi som rygradsbehandling er en omkostningseffektiv, acceptabel og sikker terapeutisk mulighed, der bør opretholdes så længe som muligt: ​​det er derfor vigtigt at omhyggeligt udvælge patienten, der på trods af tilstedeværelsen med en ugunstig biologisk profil, opretholde en resterende følsomhed over for hormonbehandling.

Det er desuden uklart, om primær resistens kan vende tilbage til en mere følsom tilstand: ifølge nylige rapporter fra de samme forfattere kan AR-V7 positiv vende tilbage til AR-V7 negativ status efter kemoterapi.

Denne observation tyder på, at resistens mod endokrin behandlingsbehandling ikke er en allestedsnærværende proces, der involverer hele tumormassen, men opstår i de fleste tilfælde fra klonal ekspansion af refraktære kloner på isolerede steder med sygdomsprogression. På grund af fremskridt inden for metabolisk billeddannelse kunne disse steder målrettes ved lokalbehandling som stereotaktisk kropsstrålebehandling, en ny strålebehandlingsmodalitet, der muliggør fokaliseret levering af høje strålingsdoser.

Sammenfattende er der en trang til at udvikle nye kliniske værktøjer til at forfine patientstratificering i henhold til muligheden for at udvide brugen af ​​hormonbaserede terapier, hvilket begrænser ty til kemoterapi og/eller biologiske midler kun til udvalgte patienter med høj risiko for progression.

MicroRNA er små ikke-kodende RNA'er, der er impliceret i proteinekspression, som kan disreguleres i forskellige typer kræft. En kritisk rolle i prostatacancerprogression er blevet grundigt beskrevet for:

miRNA 124, et tumorundertrykkende miRNA, er kendt for at nedregulere niveauerne af AR-transkriptvarianter in vitro såvel som alternative signalnetværk såsom Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) og Src tyrosinkinase (Src) miR-125b: androgen- uafhængig vækst miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: overgang til kastrat-resistent prostatacancer miR-32: androgen-reguleret miRNA, der er opreguleret i CRPC miR-222: svække androgen-induceret vækst, fremme androgen- uafhængig vækst miR-30: undertrykker ERG-ekspression miR-221, miR-375 og miR-141: overudtrykt i metastatisk klinisk tavs cancer MiRNA fra perifere blodprøver giver forskellige fordele sammenlignet med andre teknikker, især muligheden for at vurdere dynamiske ændringer i alle langs behandlingsforløbet for at teste effektiviteten af ​​igangværende terapi og muligheden for samtidig at teste paneler af molekyler for at identificere "signaturer", der forudsiger responsen på behandlingen.

HYPOTESE Dynamiske modifikationer af cirkulerende miRNA og deres korrelation med andre kendetegn (som tilstedeværelsen af ​​AR-splejsningsvarianter) kan drive behandlingsvalg og give værdifuld information om respons på systemisk behandling.

FORMÅLET MED UNDERSØGELSEN At evaluere, hos mCRPC-patienter, et panel af miRNA'er involveret i forskellige stadier af tumorprogression og deres korrelation med AR-V7 mutationsstatus på forskellige tidspunkter under det systemiske behandlingsforløb (især Enzalutamid plus LHRH agonist eller Abiraterone plus LHRH-agonist eller taxan-kemoterapi) og deres forudsigelige værdi med hensyn til respons på behandling

UNDERSØGELSESPOPULATION Inklusionskriterier Kastrationsresistent prostatakræft defineret som

• biokemisk eller klinisk progression under terapi med LHRH-agonist og
• kastrere plasma testosteronniveauer (<20 ng/dl eller <1,73 nmol/L) Berettiget til medicinsk behandling Alder >18 Informeret samtykke Udelukkelseskriterier Medicinsk kontraindikation/afslag på kemoterapi eller endokrin behandling Forventet levetid er mindre end 1 år Tidligere diagnosticeret neoplasma

STUDIEDESIGN Observationel prospektiv undersøgelse, der undersøger de plasmatiske niveauer af miRNA i henhold til AR-V7 mutationsstatus hos mCRPC-patienter, der modtager standardbehandling. På tidspunktet for indskrivningen vil patienterne gennemgå bestemmelse af AR-V7 splejsningsvarianter på cirkulerende tumorceller og periodisk vurdering af cirkulerende niveauer af miRNA på forskellige tidspunkter under behandlingsforløbet (initiering, 8-ugers vurdering, progression); Uafhængigt af AR-V7-status vil patienter blive allokeret til endokrin behandling med enzalutamid eller abirateron plus LHRH-agonist (decapeptyl hver 3. måned) i henhold til standardbehandling. Integration af lokal behandling (især strålebehandling) vil blive tilladt på oligoprogressive sygdomssteder, og dens indvirkning på det samlede resultat og miRNA-niveauer vil blive vurderet.

STATISTISK PLAN

På grund af undersøgelsens observationelle karakter planlagde vi et minimum påløb af 45 patienter for at evaluere:

• PSA-respons (≥50 % fald i PSA-niveau fra baseline, opretholdt i ≥4 uger)
• Bedste PSA-respons (maksimalt procentvis fald i PSA-niveau fra baseline)
• Progressionsfri overlevelse (stigning i PSA-niveau ≥ 25 % over nadir)
• Samlet overlevelse
• Toksicitet (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) I tilfælde af sygdomsprogression under behandling, i tilfælde af oligoprogressiv sygdom (defineret som mindre end 3 sygdomssteder, der oplever progression ved genopladning af billeddannelse), i henhold til vores institutionelle praksis, retsforfølgelse af endokrin behandling plus lokal behandling med strålebehandling vil blive overvejet, og endelig behandlingsafbrydelse vil blive planlagt i tilfælde af yderligere progression 2 måneder efter SBRT.

Vi regner med en optjeningstid på 18 måneder.

FORVENTET FORDEL

MiRNA-plasmaniveauer kan korrelere med andre prædiktorer for resistens over for nuværende standardbehandling (især AR-V7) og kan give realtidsinformation om respons på behandling; i fremtiden kan det gøre det muligt at identificere undergrupper af patienter, der er berettigede til integration af systemisk terapi med lokale behandlingsformer for at overvinde fremkomsten af ​​refraktære kloner og opretholde varig følsomhed over for endokrin behandling og forsinke behovet for kemoterapi selv hos patienter, der anses for dårlige. respondere.