CIRKULUJÍCÍ MIKRO-RNA (miRNA) A AR-V7 MUTAČNÍ STAV U METASTATICKÉ KASTRACE RESISTENTNÍ RAKOVINY PROSTATY (CRPC): STUDIE PRIMERA+ (INOVAČNÍ MARKERY PROSTATY OČEKÁVANÉ ODPOVĚDI NA INHIBIBU AGONISTICKÉHO ANDROGENNÍHO RECEPTORU LHRH+ (PRIMERA)

Karcinom prostaty je nejčastějším zhoubným nádorem u mužských pacientů; protože signalizace androgenních receptorů je hlavním zdrojem pro progresi rakoviny, androgenní deprivační terapie s agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) je základním kamenem její klinické léčby až do výskytu kastrační rezistence, která vede k relapsu onemocnění po aktivaci alternativních signálních drah. S cílem překonat kastrační rezistenci se v posledním desetiletí objevily molekuly nové generace zacílené na androgenní receptory jako alternativa k chemoterapii s taxany: mezi nimi Abirateron a Enzalutamid, silný inhibitor androgenního receptoru, který obnovuje citlivost na terapii aLHRH, byl nedávno schválen jak v nastavení před a po chemoterapii u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCPRC).

Navzdory slibným výsledkům je rezistence na androgenní inhibitory kritickým problémem, který vede k selhání léčby (primární rezistence nebo adaptivní rezistence vyvinutá v průběhu léčby), zejména v důsledku amplifikace nebo mutací androgenního receptoru (AR).

To má za následek dramatickou potřebu identifikovat prediktory odpovědi na léčbu, aby bylo možné zvolit správnou sekvenci léčby; nicméně tento přístup je do jisté míry omezený kvůli omezené dostupnosti tkáňových vzorků pro biomolekulární vyšetření u křehkých pacientů s bolestivými kostními metastázami.

Mezi příčinami selhání léčby byla sestřihová varianta AR-V7 androgenního receptoru rozsáhle studována Antonarakisem a kol., kteří uvedli, že sestřihová varianta AR-V7 v cirkulujících nádorových buňkách (nákladově efektivní, neinvazivní hodnocení prováděné na krevních vzorcích ) ovlivňuje odpověď jak na enzalutamid, tak na inhibitor cytochromu Abirateron, což vede k 0 % odpovědi PSA u pacientů s AR-V7 (19–39 % podle údajů Antonarakise et al).

Nedávná studie od Scher et al zdůraznila, že CTC nukleární exprese AR-V7 proteinu u mužů s mCRPC jako biomarkerem specifickým pro léčbu byla spojena s lepším přežitím na taxanové terapii oproti hormonální terapii, což obhajuje budoucí prospektivní klinické studie v tomto prostředí.

Je tedy nejpravděpodobnější, že v budoucnu by se stanovení stavu ARV7 mohlo stát kapitálem při alokaci (téměř třetiny případů) pacientů z endokrinní terapie na chemoterapii taxany; v tomto scénáři je také teoreticky možné, že v případě progrese pod chemoterapií by ti pacienti, kteří jsou považováni za nevratně refrakterní (a tedy „ztracení“) na hormonální léčbu, mohli být způsobilí pro stále širší škálu biologických látek řízených genomem kvůli rostoucí dostupnosti technik sekvenování genomu, které umožňují zaměřit se na individuální molekulární změny v perspektivu na míru.

Tyto budoucí pokroky by mohly mít dramatické důsledky na léčbu pacientů, protože endokrinní terapie jako páteřní léčba je nákladově efektivní, tolerovatelná a bezpečná terapeutická možnost, která by měla být zachována co nejdéle: je proto důležité pečlivě vybrat pacienta, který navzdory přítomnosti s nepříznivým biologickým profilem zachovat zbytkovou citlivost na hormonální léčbu.

Navíc není jasné, zda by se primární rezistence mohla zvrátit do citlivějšího stavu: podle nedávných zpráv stejných autorů se pozitivní AR-V7 může po chemoterapii vrátit zpět do negativního stavu AR-V7.

Toto pozorování naznačuje, že rezistence vůči léčbě endokrinní léčbou není všudypřítomný proces zahrnující celý objem nádoru, ale ve většině případů vzniká klonální expanzí refrakterních klonů v izolovaných místech progrese onemocnění. Z důvodu pokroků v metabolickém zobrazování by tato místa mohla být cílena lokoregionální léčbou, jako je stereotaktická tělesná radioterapie, nová radioterapeutická modalita, která umožňuje fokalizované dodávání vysokých dávek záření.

Stručně řečeno, existuje potřeba vyvinout nové klinické nástroje pro zpřesnění stratifikace pacientů podle možnosti rozšířit použití hormonální terapie, přičemž se omezí použití chemoterapie a/nebo biologických látek pouze na vybrané pacienty s vysokým rizikem progrese.

MicroRNA jsou malé nekódující RNA podílející se na expresi proteinů, které mohou být narušeny u různých typů rakoviny. Kritická role v progresi rakoviny prostaty byla rozsáhle popsána pro:

Je známo, že miRNA 124, tumor supresivní miRNA, snižuje in vitro hladiny variant transkriptů AR, stejně jako alternativní signální sítě, jako je Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) a Src tyrosinkináza (Src) miR-125b: androgen- nezávislý růst miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: přechod ke kastračně rezistentnímu karcinomu prostaty miR-32: androgenem regulovaná miRNA, která je upregulována v CRPC miR-222: zmírňuje androgenem indukovaný růst, podporuje androgen- nezávislý růst miR-30: potlačuje expresi ERG miR-221, miR-375 a miR-141: nadměrně exprimovaný u metastatického klinicky němého karcinomu MiRNA ze vzorků periferní krve představuje různé výhody ve srovnání s jinými technikami, zejména možnost posoudit dynamické změny všech v průběhu léčebného cyklu k testování účinnosti probíhající terapie a možnost simultánně testovat panely molekul k identifikaci „podpisů“ předpovídajících odpověď na léčbu.

HYPOTÉZA Dynamické modifikace cirkulující miRNA a jejich korelace s dalšími charakteristickými znaky (jako je přítomnost AR sestřihových variant) mohou ovlivnit volbu léčby a poskytnout cenné informace o odpovědi na systémovou léčbu.

CÍL STUDIE Zhodnotit u pacientů s mCRPC panel miRNA zapojených do různých stádií progrese nádoru a jejich korelaci s mutačním stavem AR-V7 v různých časových bodech během systémové léčby (zejména Enzalutamid plus agonista LHRH nebo Abirateron plus agonista LHRH nebo chemoterapie taxanem) a jejich prediktivní hodnota z hlediska odpovědi na léčbu

STUDIJNÍ POPULACE Kritéria pro zařazení Kastrace rezistentní rakovina prostaty definovaná jako

• biochemická nebo klinická progrese při léčbě agonistou LHRH a
• kastrovat hladiny testosteronu v plazmě (<20 ng/dl nebo <1,73 nmol/l) Způsobilé k lékařskému ošetření Věk >18 Informovaný souhlas Kritéria vyloučení Medikamentózní kontraindikace/odmítnutí chemoterapie nebo endokrinní terapie Předpokládaná délka života nižší než 1 rok Dříve diagnostikovaný novotvar

NÁVRH STUDIE Observační prospektivní studie zkoumající plazmatické hladiny miRNA podle mutačního stavu AR-V7 u pacientů s mCRPC, kteří dostávají standardní léčbu. V době zařazení budou pacienti podstupovat stanovení AR-V7 sestřihových variant na cirkulujících nádorových buňkách a periodické hodnocení cirkulujících hladin miRNA v různých časových bodech léčebné kúry (zahájení, 8týdenní hodnocení, progrese); bez ohledu na stav AR-V7 budou pacienti přiděleni k endokrinní léčbě enzalutamidem nebo abirateronem plus agonistou LHRH (decapeptyl každé 3 měsíce) podle standardní péče. Bude povolena integrace lokální léčby (zejména radioterapie) na oligoprogresivních místech onemocnění a bude posouzen její dopad na celkový výsledek a hladiny miRNA.

STATISTICKÝ PLÁN

Vzhledem k observační povaze studie jsme naplánovali minimální přírůstek 45 pacientů, abychom mohli vyhodnotit:

• Odpověď PSA (≥50% pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě, udržovaný po dobu ≥4 týdnů)
• Nejlepší odpověď PSA (maximální procentuální pokles hladiny PSA oproti výchozí hodnotě)
• Přežití bez progrese (zvýšení hladiny PSA ≥ 25 % nad nejnižší hodnotu)
• Celkové přežití
• Toxicita (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) V případě progrese onemocnění v průběhu léčby, v případě oligoprogresivního onemocnění (definovaného jako méně než 3 místa onemocnění s progresí při zobrazování v restagingu), podle našich institucionálních postupů stíhání endokrinní léčby plus lokální léčby s radioterapií bude zváženo a definitivní přerušení léčby bude plánováno v případě další progrese 2 měsíce po SBRT.

Počítáme s dobou časového rozlišení 18 měsíců.

OČEKÁVANÝ PŘÍNOS

Plazmatické hladiny MiRNA mohou korelovat s jinými prediktory rezistence na současnou standardní péči (zejména AR-V7) a mohou poskytovat informace v reálném čase o odpovědi na léčbu; v budoucnu to může umožnit identifikovat podskupiny pacientů, kteří jsou způsobilí pro integraci systémové terapie s lokálními modalitami léčby, aby se překonal vznik refrakterních klonů a udržela se trvalá citlivost na endokrinní léčbu a oddálila se potřeba chemoterapie i u pacientů považovaných za špatné. respondenti.