KIERTÄVÄ MIKRO-RNA (miRNA) JA AR-V7 MUTATION STATUS METASTAATTISESSA KASTRATIOINTIRESISTENTISSÄ ETUrauhassyövässä (CRPC): PRIMERA+ -TUTKIMUS (eturauhassyövän INNOVATIOINTI MARKERIT ODOTETTUSTA VASTAUKSELLE AGONISTILLE LHRECEPH+ ANDROGENTIOITTEElle (PRIMERA)

Eturauhassyöpä on yleisin pahanlaatuinen syöpä miespotilailla; koska androgeenireseptorisignalointi on pääomaa syövän etenemiselle, androgeenideprivaatiohoito luteinisoivan hormonin vapautumishormonin agonisteilla (LHRH) on sen kliinisen hoidon kulmakivi kastraatioresistenssin ilmaantumiseen asti, mikä johtaa taudin uusiutumiseen vaihtoehtoisten signalointireittien aktivoitumisen jälkeen. Kastraatioresistenssin voittamiseksi uuden sukupolven androgeenireseptoriin kohdistuvia molekyylejä ilmaantui viime vuosikymmenellä vaihtoehtona taksaanien kemoterapialle: muun muassa Abiraterone ja Enzalutamide, voimakas androgeenireseptorin estäjä, joka palauttaa herkkyyden aLHRH-hoidolle, on äskettäin hyväksytty sekä ennen ja jälkeen kemoterapiaa metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän (mCPRC) hoidossa.

Lupaavista tuloksista huolimatta resistenssi androgeeni-inhibiittoreille on kriittinen ongelma, joka johtaa hoidon epäonnistumiseen (primaarinen resistenssi tai adaptiivinen resistenssi kehittyy hoitojakson aikana), erityisesti androgeenireseptorin (AR) monistumisen tai mutaatioiden seurauksena.

Tämä johtaa dramaattiseen tarpeeseen tunnistaa hoitovasteen ennustajat oikean hoitojakson valitsemiseksi; kuitenkin tämä lähestymistapa on jotenkin rajoitettu, koska kudosnäytteitä on vähän saatavilla biomolekyylitutkimukseen haurailla potilailla, joilla on kivuliaita luumetastaaseja.

Hoidon epäonnistumisen syistä Antonarakis et al ovat tutkineet laajasti androgeenireseptorin AR-V7-silmukointivarianttia, jotka raportoivat, että AR-V7:n silmukointivariantti kiertävässä kasvainsolussa (verinäytteillä tehty kustannustehokas, ei-invasiivinen arviointi ) vaikuttaa vasteeseen sekä enzalutamidille että sytokromi-inhibiittorille Abiraterone, mikä johtaa 0 %:iin PSA-vasteesta potilailla, joilla on AR-V7 (19-39 % Antonarakiksen et al. tietojen mukaan).

Scher et al.:n äskettäinen tutkimus korosti, että AR-V7-proteiinin CTC-tuman ilmentyminen miehillä, joilla on mCRPC hoitospesifisenä biomarkkerina, liittyi taksaanihoidon parempaan eloonjäämiseen verrattuna hormonipohjaiseen hoitoon, mikä puoltaa tulevia tulevia kliinisiä tutkimuksia tässä ympäristössä.

Siksi on todennäköisintä, että seuraavassa tulevaisuudessa ARV7-statuksen määrittäminen saattaa tulla päämääräksi (lähes kolmanneksessa tapauksista) potilaiden allokoinnissa endokriinisestä hoidosta taksaanien kemoterapiaan; tässä skenaariossa on myös teoriassa mahdollista, että etenemisen tapauksessa kemoterapiassa ne potilaat, joiden katsotaan olevan peruuttamattomasti resistenttejä (ja siten "kadonneita") hormonihoidolle, voivat tulla oikeutetuiksi yhä laajempaan valikoimaan genomiohjattuja biologisia aineita, koska genomin sekvensointitekniikoiden saatavuus lisääntyy, mikä mahdollistaa yksittäisten molekyylimuutosten kohdistamisen räätälöity näkökulma.

Näillä tulevilla edistysaskelilla voi olla dramaattisia seurauksia potilaan hoitoon, koska endokriininen hoito runkohoitona on kustannustehokas, siedettävä ja turvallinen hoitovaihtoehto, jota tulee säilyttää mahdollisimman pitkään: siksi on tärkeää valita tarkkaavaisesti potilas, joka läsnäolosta huolimatta. epäsuotuisan biologisen profiilin, ylläpitää jäännösherkkyyttä hormonihoidolle.

Lisäksi on epäselvää, voisiko primaarinen resistenssi kääntyä herkempään tilaan: samojen kirjoittajien viimeaikaisten raporttien mukaan AR-V7-positiivinen voi palata takaisin AR-V7-negatiiviseen tilaan kemoterapian jälkeen.

Tämä havainto viittaa siihen, että resistenssi endokriinisen hoitokäsittelyn suhteen ei ole kaikkialla esiintyvä prosessi, johon liittyy koko kasvainmassa, vaan se johtuu useimmissa tapauksissa tulenkestävän kloonien kloonaalisesta laajenemisesta yksittäisissä taudin etenemiskohdissa. Metabolisen kuvantamisen edistymisen vuoksi nämä kohteet voitaisiin kohdistaa paikalliseen alueelliseen hoitoon, kuten stereotaktiseen kehon sädehoitoon, joka on uusi sädehoitomuoto, joka mahdollistaa korkeiden säteilyannosten kohdistamisen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että on olemassa tarve kehittää uusia kliinisiä työkaluja potilaiden kerrostumisen tarkentamiseksi sen mukaan, onko mahdollista laajentaa hormonipohjaisten hoitojen käyttöä ja rajoittaa turvautuminen kemoterapiaan ja/tai biologisiin aineisiin vain valikoituihin potilaisiin, joilla on korkea etenemisriski.

MikroRNA:t ovat pieniä ei-koodaavia RNA:ita, jotka ovat osallisena proteiinien ilmentymisessä ja jotka voivat olla säätelemättömiä erityyppisissä syövissä. Kriittinen rooli eturauhassyövän etenemisessä on kuvattu laajasti:

miRNA 124:n, kasvainta suppressoivan miRNA:n tiedetään säätelevän in vitro AR-transkriptivarianttien tasoja sekä vaihtoehtoisia signalointiverkkoja, kuten Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) ja Src-tyrosiinikinaasi (Src) miR-125b: androgeeni- itsenäinen kasvu miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: siirtyminen kastraattiresistenttiin eturauhassyöpään miR-32: androgeenisäädelty miRNA, joka on säädelty CRPC:ssä miR-222: heikentää androgeenien aiheuttamaa kasvua, edistää androgeenien itsenäinen kasvu miR-30: vaimentaa ERG-ilmentymistä miR-221, miR-375 ja miR-141: yli-ilmentynyt metastasoituneessa kliinisesti hiljaisessa syövässä Ääreisverinäytteistä saatu MiRNA tarjoaa erilaisia ​​etuja muihin tekniikoihin verrattuna, erityisesti mahdollisuuden arvioida dynaamisia muutoksia kaikissa hoidon aikana meneillään olevan hoidon tehokkuuden testaamiseksi ja mahdollisuus testata samanaikaisesti molekyylipaneeleja hoitovasteen ennustavien "allekirjoitusten" tunnistamiseksi.

HYPOTEESI Verenkierron miRNA:n dynaamiset modifikaatiot ja niiden korrelaatio muiden tunnusmerkkien kanssa (kuten AR-silmukointivarianttien esiintyminen) voivat vaikuttaa hoidon valintaan ja tarjota arvokasta tietoa vasteesta systeemiseen hoitoon.

TUTKIMUKSEN TAVOITE Arvioida mCRPC-potilailla paneeli miRNA:ita, jotka osallistuvat kasvaimen etenemisen eri vaiheisiin ja niiden korrelaatiota AR-V7-mutaatiostatuksen kanssa eri ajankohtina systeemisen hoitojakson aikana (erityisesti Enzalutamid plus LHRH-agonisti tai Abiraterone plus LHRH-agonisti tai taksaanikemoterapia) ja niiden ennustearvo hoitovasteen kannalta

TUTKIMUSOPULAATIO Sisällyskriteerit Kastraatioresistentti eturauhassyöpä määritelty nimellä

• biokemiallinen tai kliininen eteneminen LHRH-agonistihoidon aikana ja
• kastroida plasman testosteronitasot (<20 ng/dl tai <1,73 nmol/L) Lääkärin hoitoon kelpaava Ikä >18 Ilmoitettu suostumus Poissulkemiskriteerit Lääketieteellinen vasta-aihe/kieltäytyminen kemoterapiasta tai endokriinisestä hoidosta Elinajanodote alle 1 vuosi Aiemmin diagnosoitu kasvain

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Havainnollinen prospektiivinen tutkimus, jossa tutkitaan miRNA:n plasmatasoja AR-V7-mutaatiostatuksen mukaan mCRPC-potilailla, jotka saavat standardihoitoa. Ilmoittautumishetkellä potilaille tehdään AR-V7-silmukointivarianttien määrittäminen kiertävistä kasvainsoluista ja säännöllinen miRNA-tasojen arviointi eri ajankohtina hoitojakson aikana (aloitus, 8 viikon arviointi, eteneminen); AR-V7-tilasta riippumatta potilaat määrätään endokriiniseen hoitoon entsalutamidilla tai abirateronilla ja LHRH-agonistilla (dekapeptyyli joka 3. kuukausi) hoidon standardin mukaisesti. Paikallisen hoidon (erityisesti sädehoidon) integrointi sallitaan oligoprogressiivisissa taudin kohdissa, ja sen vaikutusta kokonaistulokseen ja miRNA-tasoihin arvioidaan.

TILASTOSUUNNITELMA

Tutkimuksen havainnointiluonteen vuoksi suunnittelimme 45 potilaan vähimmäiskertymän arvioidaksemme:

• PSA-vaste (≥ 50 % PSA-tason lasku lähtötasosta, ylläpidetty ≥ 4 viikkoa)
• Paras PSA-vaste (maksimaalinen prosentuaalinen lasku PSA-tasossa lähtötasosta)
• Etenemisvapaa eloonjääminen (PSA-tason nousu ≥ 25 % pohjan yläpuolelle)
• Kokonaisselviytyminen
• Myrkyllisyys (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) Jos sairaus etenee hoidon aikana, jos kyseessä on oligoprogressiivinen sairaus (määritelty alle kolmeksi taudin paikaksi, joissa esiintyy etenemistä uudelleen kuvantamisen yhteydessä) Institutionaalisten käytäntöjemme mukaan endokriinisen hoidon ja paikallisen hoidon syytteeseenpano sädehoitoa harkitaan ja lopullista hoidon keskeytystä suunnitellaan, jos eteneminen jatkuu 2 kuukautta SBRT:n jälkeen.

Kartoitusajaksi arvioimme 18 kuukautta.

ODOTETTU HYÖTY

Plasman MiRNA-tasot saattavat korreloida muiden nykyisen hoitostandardin (erityisesti AR-V7) resistenssin ennustajien kanssa ja voivat tarjota reaaliaikaista tietoa hoitovasteesta; Tulevaisuudessa sen avulla voidaan tunnistaa potilaiden alaryhmiä, jotka ovat kelvollisia integroitavaan systeemiseen hoitoon paikallisten hoitomuotojen kanssa, jotta voidaan voittaa refraktaaristen kloonien ilmaantuminen ja säilyttää kestävä herkkyys endokriiniselle hoidolle ja viivästyttää kemoterapian tarvetta jopa potilailla, joiden katsotaan olevan huono. vastaajia.