KRĄŻĄCY MIKRO-RNA (miRNA) I STATUS MUTACJI AR-V7 W ODPORNYM NA KASTRACJĘ RAKU PROSTATY (CRPC): BADANIE PRIMERA+ (INNOWACYJNE MARKERY RAKA PROSTATY OCZEKIWANEJ REAKCJI NA AGONISTY LHRH+ HAMOWANIE RECEPTORA ANDROGENU (PRIMERA)

Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem złośliwym u mężczyzn; ponieważ sygnalizacja receptora androgenowego jest kapitałem dla progresji raka, terapia deprywacji androgenów z agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) jest kamieniem węgielnym jej postępowania klinicznego do czasu wystąpienia oporności na kastrację, skutkującej nawrotem choroby po aktywacji alternatywnych szlaków sygnałowych. W celu przezwyciężenia oporności na kastrację w ostatniej dekadzie pojawiły się cząsteczki nowej generacji nakierowane na receptor androgenowy jako alternatywa dla chemioterapii z taksanami: wśród nich abirateron i enzalutamid, silny inhibitor receptora androgenowego przywracający wrażliwość na terapię aLHRH, został ostatnio zatwierdzony zarówno w przed i po chemioterapii w przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCPRC).

Pomimo obiecujących wyników, oporność na inhibitory androgenów jest problemem krytycznym, skutkującym niepowodzeniem leczenia (oporność pierwotna lub oporność adaptacyjna rozwinięta w trakcie leczenia), szczególnie w wyniku amplifikacji lub mutacji receptora androgenowego (AR).

Powoduje to dramatyczną potrzebę identyfikacji predyktorów odpowiedzi na leczenie w celu wybrania prawidłowej sekwencji leczenia; niemniej jednak podejście to jest w pewien sposób ograniczone ze względu na niewielką dostępność próbek tkanek do badań biomolekularnych u słabych pacjentów z bolesnymi przerzutami do kości.

Wśród przyczyn niepowodzeń leczenia, wariant splicingowy AR-V7 receptora androgenowego był szeroko badany przez Antonarakisa i wsp., którzy poinformowali, że wariant splicingowy AR-V7 w krążących komórkach nowotworowych (opłacalna, nieinwazyjna ocena przeprowadzona na próbkach krwi ) wpływa na odpowiedź zarówno na Enzalutamid, jak i na inhibitor cytochromu Abiraterone, powodując 0% odpowiedzi PSA u pacjentów wykazujących AR-V7 (19-39% według danych Antonarakisa i wsp.).

Niedawne badanie przeprowadzone przez Schera i wsp. podkreśliło, że ekspresja jądrowa CTC białka AR-V7 u mężczyzn z mCRPC jako biomarkerem specyficznym dla leczenia była związana z lepszym przeżyciem w przypadku terapii taksanami w porównaniu z terapią opartą na hormonach, opowiadając się za przyszłymi prospektywnymi badaniami klinicznymi w tym ustawieniu.

Jest zatem bardzo prawdopodobne, że w najbliższej przyszłości określenie statusu ARV7 może stać się kapitałem przy kwalifikowaniu (prawie w jednej trzeciej przypadków) pacjentów z terapii hormonalnej do chemioterapii taksanami; w tym scenariuszu teoretycznie możliwe jest również, że w przypadku progresji w trakcie chemioterapii pacjenci uznani za nieodwracalnie opornych (a tym samym „zagubionych”) na leczenie hormonalne mogą kwalifikować się do coraz szerszego zakresu leków biologicznych sterowanych genomem ze względu na rosnącą dostępność technik sekwencjonowania genomu, które pozwalają celować w indywidualne zmiany molekularne w dopasowana perspektywa.

Te przyszłe postępy mogą mieć dramatyczne konsekwencje w leczeniu pacjentów, ponieważ terapia hormonalna jako leczenie podstawowe jest opłacalną, tolerowaną i bezpieczną opcją terapeutyczną, którą należy utrzymać tak długo, jak to możliwe: dlatego kapitałem jest uważna selekcja pacjentów, którzy pomimo obecności o niekorzystnym profilu biologicznym, utrzymują resztkową wrażliwość na leczenie hormonalne.

Ponadto nie jest jasne, czy pierwotna oporność może odwrócić się do bardziej wrażliwego stanu: według ostatnich doniesień tych samych autorów AR-V7-dodatni może powrócić do statusu AR-V7-ujemnego po chemioterapii.

Ta obserwacja sugeruje, że oporność na leczenie hormonalne nie jest wszechobecnym procesem obejmującym całą masę guza, ale wynika w większości przypadków z klonalnej ekspansji klonów opornych na leczenie w izolowanych miejscach progresji choroby. Ze względu na postępy w obrazowaniu metabolicznym miejsca te mogą być celem leczenia lokoregionalnego, takiego jak stereotaktyczna radioterapia ciała, nowa metoda radioterapii, która pozwala na zogniskowane dostarczanie wysokich dawek promieniowania.

Podsumowując, istnieje potrzeba opracowania nowych narzędzi klinicznych w celu udoskonalenia stratyfikacji pacjentów pod kątem możliwości rozszerzenia stosowania terapii hormonalnych, ograniczając stosowanie chemioterapii i/lub środków biologicznych tylko do wybranych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji.

MikroRNA to małe niekodujące RNA zaangażowane w ekspresję białek, które mogą być rozregulowane w różnych typach nowotworów. Krytyczną rolę w progresji raka prostaty obszernie opisano dla:

Wiadomo, że miRNA 124, miRNA hamujący nowotwór, obniża in vitro poziomy wariantów transkryptu AR, a także alternatywne sieci sygnalizacyjne, takie jak Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) i kinaza tyrozynowa Src (Src) miR-125b: androgen- niezależny wzrost miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: przejście do raka prostaty opornego na kastrację miR-32: miRNA regulowane androgenami, które jest regulowane w górę w CRPC niezależny wzrost miR-30: hamuje ekspresję ERG miR-221, miR-375 i miR-141: nadekspresja w przerzutowym, niemym klinicznie raku w trakcie leczenia w celu sprawdzenia skuteczności trwającej terapii oraz możliwość jednoczesnego testowania paneli molekuł w celu identyfikacji „sygnatur” przewidujących odpowiedź na leczenie.

HIPOTEZA Dynamiczne modyfikacje krążącego miRNA i ich korelacja z innymi cechami charakterystycznymi (takimi jak obecność wariantów składania AR) mogą wpływać na wybór leczenia i dostarczać cennych informacji na temat odpowiedzi na leczenie systemowe.

CEL PRACY Ocena u pacjentów z mCRPC panelu miRNA zaangażowanych w różne etapy progresji nowotworu i ich korelacji ze statusem mutacji AR-V7 w różnych punktach czasowych podczas leczenia systemowego (w szczególności Enzalutamidem plus agonista LHRH lub Abiraterone plus chemioterapia agonistą LHRH lub taksanem) oraz ich wartość predykcyjna pod względem odpowiedzi na leczenie

BADANA POPULACJA Kryteria włączenia Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację zdefiniowany jako

• biochemiczna lub kliniczna progresja podczas leczenia agonistą LHRH i
• kastracyjny poziom testosteronu w osoczu (<20 ng/dl lub <1,73 nmol/l) Kwalifikujący się do leczenia Wiek >18 Świadoma zgoda Kryteria wykluczenia Przeciwwskazania medyczne/odmowa chemioterapii lub terapii hormonalnej Przewidywana długość życia poniżej 1 roku Nowotwór wcześniej rozpoznany

PROJEKT BADANIA Prospektywne badanie obserwacyjne oceniające poziomy miRNA w osoczu zgodnie ze statusem mutacji AR-V7 u pacjentów z mCRPC otrzymujących standardową terapię. W momencie rekrutacji pacjenci zostaną poddani oznaczeniu wariantów składania AR-V7 na krążących komórkach nowotworowych i okresowej ocenie poziomów miRNA w krążeniu w różnych punktach czasowych przebiegu leczenia (początek, ocena 8-tygodniowa, progresja); niezależnie od statusu AR-V7 pacjenci będą kierowani do leczenia hormonalnego enzalutamidem lub abirateronem z agonistą LHRH (dekaptyl co 3 miesiące) zgodnie ze standardem postępowania. Integracja leczenia miejscowego (w szczególności radioterapii) będzie dozwolona w przypadku oligoprogresywnych miejsc choroby, a jego wpływ na ogólny wynik i poziomy miRNA zostaną ocenione.

PLAN STATYSTYCZNY

Ze względu na obserwacyjny charakter badania zaplanowaliśmy minimalną liczbę 45 pacjentów w celu oceny:

• Odpowiedź PSA (spadek poziomu PSA o ≥50% w stosunku do wartości początkowej, utrzymujący się przez ≥4 tygodnie)
• Najlepsza odpowiedź PSA (maksymalny procentowy spadek poziomu PSA od wartości wyjściowej)
• Czas przeżycia wolny od progresji (wzrost poziomu PSA ≥ 25% powyżej nadiru)
• Ogólne przetrwanie
• Toksyczność (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) W przypadku progresji choroby w trakcie leczenia, w przypadku choroby oligoprogresywnej (zdefiniowanej jako mniej niż 3 obszary choroby, u których wystąpiła progresja w obrazowaniu przywracającym ocenę), zgodnie z naszymi praktykami instytucjonalnymi ściganie leczenia hormonalnego oraz leczenia miejscowego z radioterapią i planowane ostateczne przerwanie leczenia w przypadku dalszej progresji po 2 miesiącach od SBRT.

Przewidujemy czas naliczania 18 miesięcy.

OCZEKIWANE KORZYŚCI

Poziomy miRNA w osoczu mogą korelować z innymi predyktorami oporności na obecny standard opieki (w szczególności AR-V7) i mogą dostarczać informacji w czasie rzeczywistym na temat odpowiedzi na leczenie; w przyszłości może pozwolić na identyfikację podgrup pacjentów kwalifikujących się do integracji terapii systemowej z lokalnymi sposobami leczenia w celu przezwyciężenia pojawiania się opornych klonów i utrzymania trwałej wrażliwości na leczenie hormonalne oraz opóźnienia konieczności chemioterapii nawet u pacjentów uznanych za słabo- respondenci.