MICRO-ARN CIRCULANTE (miARN) Y ESTADO MUTACIONAL DE AR-V7 EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN METASTÁSICO (CPRC): ESTUDIO PRIMERA+ (MARCADORES INNOVADORES DE RESPUESTA ESPERADA PARA EL CÁNCER DE PRÓSTATA A LA INHIBICIÓN DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS DEL AGONISTA LHRH+ (PRIMERA)

El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuente en pacientes masculinos; dado que la señalización del receptor de andrógenos es fundamental para la progresión del cáncer, la terapia de privación de andrógenos con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (una LHRH) es la piedra angular de su manejo clínico hasta que se presente resistencia a la castración, lo que resulta en una recaída de la enfermedad luego de la activación de vías de señalización alternativas. Con el fin de superar la resistencia a la castración, en la última década surgieron moléculas de nueva generación dirigidas al receptor de andrógenos como alternativa a la quimioterapia con taxanos: entre ellas, abiraterona y enzalutamida, un potente inhibidor del receptor de andrógenos que restablece la sensibilidad a la terapia con LHRH ha sido aprobado recientemente tanto en el entorno previo y posterior a la quimioterapia en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCPRC).

A pesar de los resultados prometedores, la resistencia a los inhibidores de andrógenos es un problema crítico, lo que resulta en el fracaso del tratamiento (resistencia primaria o resistencia adaptativa desarrollada durante el curso del tratamiento), particularmente como resultado de la amplificación o mutaciones del receptor de andrógenos (AR).

Esto da como resultado una gran necesidad de identificar predictores de respuesta al tratamiento para elegir la secuencia de tratamiento correcta; sin embargo, este enfoque está algo limitado debido a la escasa disponibilidad de muestras de tejido para la investigación biomolecular en pacientes frágiles con metástasis óseas dolorosas.

Entre las causas del fracaso del tratamiento, la variante de empalme AR-V7 del receptor de andrógenos ha sido ampliamente estudiada por Antonarakis et al, quienes informaron que la variante de empalme AR-V7 en las células tumorales circulantes (una evaluación rentable y no invasiva realizada en muestras ) afecta la respuesta tanto a la enzalutamida como al inhibidor del citocromo abiraterona, lo que da como resultado una respuesta del PSA del 0 % en pacientes que presentan AR-V7 (19-39 % según los datos de Antonarakis et al).

Un estudio reciente de Scher et al destacó que la expresión nuclear CTC de la proteína AR-V7 en hombres con mCRPC como un biomarcador específico del tratamiento se asoció con una supervivencia superior en la terapia con taxanos sobre la terapia basada en hormonas, lo que aboga por futuros ensayos clínicos prospectivos en este entorno.

Por lo tanto, lo más probable es que en el próximo futuro la determinación del estatus de ARV7 se convierta en capital en la asignación (en casi un tercio de los casos) de pacientes de terapia endocrina a quimioterapia con taxanos; también es teóricamente posible en este escenario que, en caso de progresión bajo quimioterapia, aquellos pacientes considerados irreversiblemente refractarios (y por lo tanto "perdidos") al tratamiento hormonal podrían volverse elegibles para una gama cada vez más amplia de agentes biológicos impulsados ​​por el genoma debido a la creciente disponibilidad de técnicas de secuenciación del genoma que permiten detectar alteraciones moleculares individuales en una perspectiva personalizada.

Estos futuros avances pueden tener consecuencias dramáticas en el manejo de los pacientes, ya que la terapia endocrina como tratamiento principal es una opción terapéutica rentable, tolerable y segura que debe mantenerse el mayor tiempo posible: por lo tanto, es importante seleccionar atentamente al paciente que, a pesar de la presencia de un perfil biológico desfavorable, mantienen una sensibilidad residual al tratamiento hormonal.

Además, no está claro si la resistencia primaria podría revertirse a un estado más sensible: según informes recientes de los mismos autores, el AR-V7 positivo podría volver al estado AR-V7 negativo después de la quimioterapia.

Esta observación sugiere que la resistencia al tratamiento endocrino no es un proceso ubicuo que involucra a todo el tumor, sino que surge en la mayoría de los casos de la expansión clonal de clones refractarios en sitios aislados de progresión de la enfermedad. Debido a los avances en la imaginología metabólica, estos sitios podrían ser objeto de un tratamiento locorregional como la radioterapia corporal estereotáctica, una nueva modalidad de radioterapia que permite la administración focalizada de altas dosis de radiación.

En resumen, existe la urgencia de desarrollar nuevas herramientas clínicas para refinar la estratificación de los pacientes según la posibilidad de extender el uso de terapias basadas en hormonas, limitando el recurso a la quimioterapia y/o agentes biológicos solo a pacientes seleccionados con alto riesgo de progresión.

Los microARN son pequeños ARN no codificantes implicados en la expresión de proteínas que pueden estar desregulados en varios tipos de cáncer. Se ha descrito ampliamente un papel fundamental en la progresión del cáncer de próstata para:

Se sabe que el miARN 124, un miARN supresor de tumores, regula a la baja in vitro los niveles de variantes de transcripción de AR, así como redes de señalización alternativas como Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) y Src tyrosine kinase (Src) miR-125b: andrógeno- crecimiento independiente miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: transición a cáncer de próstata resistente a la castración miR-32: miARN regulado por andrógenos que aumenta en CRPC miR-222: atenuar el crecimiento inducido por andrógenos, promover la crecimiento independiente miR-30: suprime la expresión de ERG miR-221, miR-375 y miR-141: sobreexpresado en cáncer metastásico clínicamente silencioso El miARN de muestras de sangre periférica presenta varios beneficios en comparación con otras técnicas, en particular la posibilidad de evaluar cambios dinámicos en todos a lo largo del curso del tratamiento para probar la eficacia de la terapia en curso y la posibilidad de probar simultáneamente paneles de moléculas para identificar "firmas" que predicen la respuesta al tratamiento.

HIPÓTESIS Las modificaciones dinámicas del miARN circulante y su correlación con otras características (como la presencia de variantes de empalme AR) pueden impulsar la elección del tratamiento y proporcionar información valiosa sobre la respuesta al tratamiento sistémico.

OBJETIVO DEL ESTUDIO Evaluar, en pacientes con CPRCm, un panel de miARN implicados en diversas etapas de progresión tumoral y su correlación con el estado mutacional de AR-V7 en diferentes momentos durante el ciclo de tratamiento sistémico (en particular, enzalutamida más agonista LHRH o abiraterona más agonista LHRH o quimioterapia con taxanos), y su valor predictivo en términos de respuesta al tratamiento

POBLACIÓN DE ESTUDIO Criterios de inclusión Cáncer de próstata resistente a la castración definido como

• progresión bioquímica o clínica bajo terapia con agonista LHRH y
• castrar los niveles de testosterona plasmática (<20 ng/dl o <1,73 nmol/L) Elegible para tratamiento médico Edad >18 Consentimiento informado Criterios de exclusión Contraindicación médica/rechazo a quimioterapia o terapia endocrina Esperanza de vida inferior a 1 año Neoplasia previamente diagnosticada

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio observacional prospectivo que investiga los niveles plasmáticos de miARN según el estado mutacional de AR-V7 en pacientes con CPRCm que reciben tratamiento estándar. En el momento de la inscripción, los pacientes se someterán a la determinación de las variantes de empalme de AR-V7 en las células tumorales circulantes y la evaluación periódica de los niveles circulantes de miARN en diferentes momentos durante el curso del tratamiento (inicio, evaluación de 8 semanas, progresión); independientemente del estado de AR-V7, los pacientes serán asignados a terapia endocrina con enzalutamida o abiraterona más agonista LHRH (decapeptyl cada 3 meses) de acuerdo con el estándar de atención. Se permitirá la integración del tratamiento local (en particular, la radioterapia) en los sitios oligoprogresivos de la enfermedad y se evaluará su impacto en el resultado general y los niveles de miARN.

PLAN ESTADÍSTICO

Debido a la naturaleza observacional del estudio, se planificó una acumulación mínima de 45 pacientes para evaluar:

• Respuesta de PSA (disminución ≥50 % en el nivel de PSA desde el inicio, mantenida durante ≥4 semanas)
• Mejor respuesta de PSA (disminución porcentual máxima en el nivel de PSA desde el inicio)
• Supervivencia libre de progresión (aumento en el nivel de PSA ≥ 25% por encima del nadir)
• Sobrevivencia promedio
• Toxicidad (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) En caso de progresión de la enfermedad bajo tratamiento, en caso de enfermedad oligoprogresiva (definida como menos de 3 sitios de la enfermedad que experimentan progresión en la reestadificación por imágenes), de acuerdo con nuestras prácticas institucionales prosecución de tratamiento endocrino más tratamiento local con radioterapia y se planificará la interrupción definitiva del tratamiento en caso de mayor progresión 2 meses después de la SBRT.

Prevemos un tiempo de devengo de 18 meses.

BENEFICIO ESPERADO

Los niveles plasmáticos de miARN podrían correlacionarse con otros predictores de resistencia al tratamiento estándar actual (en particular, AR-V7) y podrían proporcionar información en tiempo real sobre la respuesta al tratamiento; en el futuro, puede permitir identificar subgrupos de pacientes que son elegibles para la integración de la terapia sistémica con modalidades locales de tratamiento para superar la aparición de clones refractarios y mantener una sensibilidad duradera al tratamiento endocrino y retrasar la necesidad de quimioterapia incluso en pacientes considerados deficientes. respondedores.