MICRO-RNA CIRCULANTE (miRNA) E ESTADO DE MUTAÇÃO AR-V7 NO CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO RESISTENTE À CASTRAÇÃO (CRPC): ESTUDO PRIMERA+ (MARCADORES INOVADORES DE CÂNCER DE PRÓSTATA DA RESPOSTA ESPERADA À INIBIÇÃO DO RECEPTOR DE ANDROGÊNIO AGONISTA LHRH+ (PRIMERA)

O câncer de próstata é a neoplasia maligna mais frequente em pacientes do sexo masculino; uma vez que a sinalização do receptor de andrógeno é fundamental para a progressão do câncer, a terapia de privação de andrógeno com Agonistas de Hormônio de Liberação de Hormônio Luteinizante (um LHRH) é a pedra angular de seu manejo clínico até a ocorrência de resistência à castração, resultando em recaída da doença após a ativação de vias alternativas de sinalização. A fim de superar a resistência à castração, novas gerações de moléculas direcionadas ao receptor androgênico surgiram na última década como uma alternativa à quimioterapia com taxanos: entre elas, Abiraterona e Enzalutamida, um potente inibidor do receptor androgênico que restaura a sensibilidade à terapia com aLHRH foi recentemente aprovado tanto no configuração pré e pós-quimioterapia em câncer de próstata metastático resistente à castração (mCPRC).

Apesar dos resultados promissores, a resistência aos inibidores de andrógenos é um problema crítico, resultando em falha do tratamento (resistência primária ou resistência adaptativa desenvolvida durante o curso do tratamento), particularmente como resultado da amplificação ou mutações do receptor de andrógeno (AR).

Isso resulta em uma necessidade dramática de identificar preditores de resposta ao tratamento para escolher a sequência de tratamento correta; no entanto, essa abordagem é de alguma forma limitada devido à escassa disponibilidade de amostras de tecido para investigação biomolecular em pacientes frágeis com metástase óssea dolorosa.

Entre as causas de falha do tratamento, a variante de splicing AR-V7 do receptor de androgênio foi extensivamente estudada por Antonarakis et al, que relataram que a variante de splicing AR-V7 em células tumorais circulantes (uma avaliação econômica e não invasiva realizada em amostras de sangue ) afeta a resposta tanto à Enzalutamida quanto ao inibidor do citocromo Abiraterona, resultando em 0% da resposta do PSA em pacientes com AR-V7 (19-39% de acordo com dados de Antonarakis et al).

Um estudo recente de Scher et al destacou que a expressão nuclear CTC da proteína AR-V7 em homens com mCRPC como um biomarcador específico do tratamento foi associada à sobrevida superior na terapia com taxano em relação à terapia hormonal, defendendo futuros ensaios clínicos prospectivos neste cenário.

Portanto, é muito provável que no futuro próximo a determinação do status ARV7 possa se tornar capital na alocação (em quase um terço dos casos) de pacientes de terapia endócrina para quimioterapia com taxanos; também é teoricamente possível neste cenário que, em caso de progressão sob quimioterapia, os pacientes considerados irreversivelmente refratários (e, portanto, "perdidos") ao tratamento hormonal podem se tornar elegíveis para uma gama cada vez mais ampla de agentes biológicos controlados pelo genoma devido à disponibilidade crescente de técnicas de sequenciamento do genoma que permitem direcionar alterações moleculares individuais em uma perspectiva personalizada.

Esses avanços futuros podem ter consequências dramáticas no manejo do paciente, uma vez que a terapia endócrina como tratamento principal é uma opção terapêutica econômica, tolerável e segura que deve ser mantida o maior tempo possível: portanto, é importante selecionar cuidadosamente o paciente que, apesar da presença de um perfil biológico desfavorável, mantêm uma sensibilidade residual ao tratamento hormonal.

Além disso, não está claro se a resistência primária poderia reverter para um estado mais sensível: de acordo com relatórios recentes dos mesmos autores, o AR-V7 positivo pode reverter para o status AR-V7 negativo após a quimioterapia.

Esta observação sugere que a resistência ao tratamento endócrino não é um processo onipresente envolvendo todo o tumor, mas surge na maioria dos casos da expansão clonal de clones refratários em locais isolados de progressão da doença. Em razão dos avanços na imagem metabólica, esses locais podem ser alvo de tratamento locorregional como a radioterapia estereotáxica corporal, uma nova modalidade de radioterapia que permite a administração focalizada de altas doses de radiação.

Em síntese, urge desenvolver novas ferramentas clínicas que aperfeiçoem a estratificação dos doentes de acordo com a possibilidade de alargar a utilização de terapêuticas hormonais, limitando o recurso à quimioterapia e/ou agentes biológicos apenas a doentes selecionados com elevado risco de progressão.

MicroRNAs são pequenos RNAs não codificantes implicados na expressão de proteínas que podem estar desreguladas em vários tipos de câncer. Um papel crítico na progressão do câncer de próstata tem sido extensivamente descrito para:

O miRNA 124, um miRNA supressor de tumor, é conhecido por regular negativamente in vitro os níveis de variantes de transcrição de AR, bem como redes de sinalização alternativas, como Enhancer of Zeste homólogo 2 (EZH2) e Src tirosina quinase (Src) miR-125b: androgen- crescimento independente miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: transição para câncer de próstata resistente à castração miR-32: miRNA regulado por androgênio que é regulado positivamente em CRPC miR-222: atenua o crescimento induzido por androgênio, promove crescimento independente miR-30: suprime a expressão de ERG miR-221, miR-375 e miR-141: superexpresso em câncer metastático clinicamente silencioso MiRNA de amostras de sangue periférico apresenta vários benefícios em comparação com outras técnicas, em particular a possibilidade de avaliar alterações dinâmicas todas ao longo do curso do tratamento para testar a eficácia da terapia em curso e a possibilidade de testar simultaneamente painéis de moléculas para identificar "assinaturas" que prevêem a resposta ao tratamento.

HIPÓTESE As modificações dinâmicas do miRNA circulante e sua correlação com outras características (como a presença de variantes de splicing AR) podem orientar a escolha do tratamento e fornecer informações valiosas sobre a resposta ao tratamento sistêmico.

OBJETIVO DO ESTUDO Avaliar, em pacientes com mCRPC, um painel de miRNAs envolvidos em vários estágios de progressão tumoral e sua correlação com o status mutacional do AR-V7 em diferentes momentos durante o tratamento sistêmico (em particular Enzalutamida mais agonista de LHRH ou Abiraterona mais Agonistas de LHRH ou quimioterapia com taxanos) e seu valor preditivo em termos de resposta ao tratamento

POPULAÇÃO DO ESTUDO Critérios de inclusão Câncer de próstata resistente à castração definido como

• progressão bioquímica ou clínica sob terapia com agonista de LHRH e
• castrar níveis plasmáticos de testosterona (<20 ng/dl ou <1,73 nmol/L) Elegível para tratamento médico Idade >18 Consentimento informado Critérios de exclusão Contraindicação médica/recusa à quimioterapia ou terapia endócrina Expectativa de vida inferior a 1 ano Neoplasia previamente diagnosticada

DESENHO DO ESTUDO Estudo observacional prospectivo investigando os níveis plasmáticos de miRNA de acordo com o status mutacional do AR-V7 em pacientes com mCRPC recebendo terapia padrão de tratamento. No momento da inscrição, os pacientes serão submetidos à determinação de variantes de splicing AR-V7 em células tumorais circulantes e avaliação periódica dos níveis circulantes de miRNA em diferentes momentos durante o curso de tratamento (início, avaliação de 8 semanas, progressão); independentemente do status AR-V7, os pacientes serão alocados para terapia endócrina com enzalutamida ou abiraterona mais agonista LHRH (decapeptil a cada 3 meses) de acordo com o padrão de atendimento. A integração do tratamento local (em particular a radioterapia) será permitida em locais oligoprogressivos da doença e seu impacto no resultado geral e nos níveis de miRNA serão avaliados.

PLANO ESTATÍSTICO

Devido à natureza observacional do estudo, planejamos um recrutamento mínimo de 45 pacientes para avaliar:

• Resposta de PSA (≥50% de declínio no nível de PSA desde o início, mantido por ≥4 semanas)
• Melhor resposta de PSA (diminuição percentual máxima no nível de PSA desde o início)
• Sobrevida livre de progressão (aumento do nível de PSA ≥ 25% acima do nadir)
• Sobrevida geral
• Toxicidade (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) No caso de progressão da doença sob tratamento, em caso de doença oligoprogressiva (definida como menos de 3 locais de doença apresentando progressão na imagem de reestadiamento), de acordo com nossas práticas institucionais de acusação de tratamento endócrino mais tratamento local com radioterapia será considerada e a interrupção definitiva do tratamento será planejada em caso de nova progressão 2 meses após SBRT.

Prevemos um prazo de carência de 18 meses.

BENEFÍCIO ESPERADO

Os níveis plasmáticos de miRNA podem se correlacionar com outros preditores de resistência ao padrão de tratamento atual (em particular AR-V7) e podem fornecer informações em tempo real sobre a resposta ao tratamento; no futuro, pode permitir identificar subconjuntos de pacientes elegíveis para integração da terapia sistêmica com modalidades locais de tratamento para superar o surgimento de clones refratários e manter a sensibilidade duradoura ao tratamento endócrino e retardar a necessidade de quimioterapia mesmo em pacientes considerados pobres respondentes.