СТАТУС МУТАЦИИ ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ МИКРО-РНК (миРНК) И AR-V7 ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНОМ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (КРРПЖ): ИССЛЕДОВАНИЕ PRIMERA+ (ИННОВАЦИОННЫЕ МАРКЕРЫ ОЖИДАЕМОГО ОТВЕТА НА АГОНИСТ LHRH+ ИНГИБИРОВАНИЕ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ) (PRIMERA)

Рак предстательной железы является наиболее частым злокачественным новообразованием у пациентов мужского пола; поскольку передача сигналов рецептора андрогена имеет решающее значение для прогрессирования рака, андрогенная депривация с помощью агонистов лютеинизирующего гормона высвобождения гормона (аЛГРГ) является краеугольным камнем его клинического лечения до появления резистентности к кастрации, что приводит к рецидиву заболевания после активации альтернативных сигнальных путей. Для преодоления резистентности к кастрации в последнее десятилетие в качестве альтернативы химиотерапии таксанами появились молекулы нового поколения, нацеленные на рецептор андрогена: среди них абиратерон и энзалутамид, мощный ингибитор рецептора андрогена, который восстанавливает чувствительность к терапии аЛГРГ. Установки до и после химиотерапии при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ).

Несмотря на многообещающие результаты, резистентность к ингибиторам андрогенов является критической проблемой, приводящей к неэффективности лечения (первичная резистентность или адаптационная резистентность, развившаяся во время курса лечения), особенно в результате амплификации или мутаций рецептора андрогена (AR).

Это приводит к острой необходимости идентифицировать предикторы ответа на лечение, чтобы выбрать правильную последовательность лечения; тем не менее, этот подход несколько ограничен из-за ограниченной доступности образцов тканей для биомолекулярного исследования у ослабленных пациентов с болезненными метастазами в кости.

Среди причин неэффективности лечения сплайс-вариант рецептора андрогенов AR-V7 был тщательно изучен Антонаракисом и др., которые сообщили, что сплайс-вариант AR-V7 в циркулирующих опухолевых клетках (рентабельная, неинвазивная оценка, выполненная на образцах крови). ) влияет на ответ как на энзалутамид, так и на ингибитор цитохрома абиратерон, что приводит к 0% ответа ПСА у пациентов с AR-V7 (19-39% по данным Antonarakis et al).

Недавнее исследование, проведенное Scher et al., показало, что ядерная экспрессия белка AR-V7 в СТС у мужчин с мКРРПЖ в качестве специфического для лечения биомаркера была связана с более высокой выживаемостью при терапии таксанами по сравнению с терапией на основе гормонов, что говорит в пользу будущих перспективных клинических испытаний в этой ситуации.

Поэтому наиболее вероятно, что в ближайшем будущем определение АРВ7-статуса может стать капитальным при переводе (почти в трети случаев) больных с эндокринной терапии на химиотерапию таксанами; в этом сценарии также теоретически возможно, что в случае прогрессирования при химиотерапии те пациенты, которые считаются необратимо рефрактерными (и, таким образом, «потерянными») к гормональному лечению, могут получить право на все более и более широкий спектр геномных биологических агентов из-за растущей доступности методов секвенирования генома, которые позволяют нацеливаться на отдельные молекулярные изменения в организме. адаптированная перспектива.

Эти будущие достижения могут иметь драматические последствия для ведения пациентов, поскольку эндокринная терапия в качестве лечения позвоночника является экономически эффективным, переносимым и безопасным терапевтическим вариантом, который следует поддерживать как можно дольше: поэтому очень важно тщательно выбрать пациента, который, несмотря на наличие неблагоприятного биологического профиля, сохраняют остаточную чувствительность к гормональному лечению.

Кроме того, неясно, может ли первичная резистентность вернуться к более чувствительному состоянию: согласно недавним сообщениям тех же авторов, положительный статус AR-V7 может вернуться к отрицательному статусу AR-V7 после химиотерапии.

Это наблюдение позволяет предположить, что резистентность к эндокринной терапии не является повсеместным процессом, вовлекающим всю массу опухоли, а возникает в большинстве случаев в результате клональной экспансии резистентных клонов в изолированных очагах прогрессирования заболевания. Благодаря достижениям в области метаболической визуализации эти участки могут быть нацелены на местно-регионарное лечение, такое как стереотаксическая лучевая терапия тела, новый метод лучевой терапии, который позволяет целенаправленно доставлять высокие дозы облучения.

Таким образом, существует потребность в разработке новых клинических инструментов для уточнения стратификации пациентов в соответствии с возможностью расширения использования гормональной терапии, ограничивая применение химиотерапии и/или биологических препаратов только отдельными пациентами с высоким риском прогрессирования.

МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие РНК, участвующие в экспрессии белков, которые могут быть нарушены при различных типах рака. Критическая роль в прогрессировании рака предстательной железы широко описана для:

Известно, что миРНК 124, супрессирующая опухоль миРНК, снижает in vitro уровни вариантов транскриптов AR, а также альтернативных сигнальных сетей, таких как гомолог энхансера Zeste 2 (EZH2) и тирозинкиназы Src (Src) miR-125b: андроген- независимый рост миР-331-3p, миР let-7c, миР-21: переход к кастрационно-резистентному раку предстательной железы миР-32: андроген-регулируемая миРНК, которая активируется при КРРПЖ миР-222: ослабляет андроген-индуцированный рост, способствует андроген- независимый рост миР-30: подавляет экспрессию ЭРГ миР-221, миР-375 и миР-141: сверхэкспрессируется при метастатическом клинически бессимптомном раке. на протяжении курса лечения для проверки эффективности проводимой терапии и возможности одновременного тестирования панелей молекул для выявления «сигнатур», предсказывающих ответ на лечение.

ГИПОТЕЗА Динамические модификации циркулирующей микроРНК и их корреляция с другими признаками (такими как наличие вариантов сплайсинга AR) могут влиять на выбор лечения и предоставлять ценную информацию об ответе на системное лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить у пациентов с мКРРПЖ панель микроРНК, участвующих в различных стадиях опухолевой прогрессии, и их корреляцию с мутационным статусом AR-V7 в разные моменты времени в течение курса системного лечения (в частности, энзалутамид плюс агонист ЛГРГ или абиратерон плюс химиотерапия агонистами ЛГРГ или таксанами) и их прогностическая ценность с точки зрения ответа на лечение.

ПОПУЛЯЦИЯ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии включения Рак предстательной железы, устойчивый к кастрации, определяемый как

• биохимическое или клиническое прогрессирование при терапии агонистом ЛГРГ и
• Уровень тестостерона в плазме кастрата (<20 нг/дл или <1,73 нмоль/л) Подходит для лечения Возраст >18 лет Информированное согласие Критерии исключения Медицинские противопоказания/отказ от химиотерапии или эндокринной терапии Ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года Ранее диагностированное новообразование

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Обсервационное проспективное исследование, изучающее уровни микроРНК в плазме в соответствии с мутационным статусом AR-V7 у пациентов с мКРРПЖ, получающих стандартную терапию. Во время регистрации пациенты будут проходить определение сплайс-вариантов AR-V7 на циркулирующих опухолевых клетках и периодическую оценку циркулирующих уровней миРНК в разные моменты времени в течение курса лечения (начало, 8-недельная оценка, прогрессирование); независимо от статуса AR-V7 пациенты будут назначены на эндокринную терапию энзалутамидом или абиратероном плюс агонист ЛГРГ (декапептил каждые 3 месяца) в соответствии со стандартом лечения. Интеграция местного лечения (в частности, лучевой терапии) будет разрешена при олигопрогрессирующих очагах заболевания, и будет оцениваться его влияние на общий результат и уровни микроРНК.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ ПЛАН

В связи с наблюдательным характером исследования мы планировали включить в исследование как минимум 45 пациентов, чтобы оценить:

• Ответ ПСА (≥50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем, сохраняющееся в течение ≥4 недель)
• Наилучший ответ ПСА (максимальное процентное снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем)
• Выживаемость без прогрессирования заболевания (увеличение уровня ПСА ≥ 25% выше минимального значения)
• Общая выживаемость
• Токсичность (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) В случае прогрессирования заболевания на фоне лечения, в случае олигопрогрессирующего заболевания (определяемого как менее 3 очагов заболевания, в которых наблюдается прогрессирование при повторной визуализации), в соответствии с нашей институциональной практикой проведение эндокринного лечения плюс местное лечение с лучевой терапией, и будет запланировано окончательное прекращение лечения в случае дальнейшего прогрессирования через 2 месяца после SBRT.

Мы предусматриваем время начисления 18 месяцев.

ОЖИДАЕМАЯ ВЫГОДА

Уровни микроРНК в плазме могут коррелировать с другими предикторами резистентности к текущему стандарту лечения (в частности, AR-V7) и ​​могут предоставлять информацию в режиме реального времени об ответе на лечение; в будущем это может позволить идентифицировать подгруппы пациентов, которые подходят для интеграции системной терапии с местными методами лечения, чтобы преодолеть появление резистентных клонов и сохранить длительную чувствительность к эндокринному лечению и отсрочить необходимость химиотерапии даже у пациентов, признанных плохими. ответчики.