전이성 거세 저항성 전립선암(CRPC)의 순환 마이크로-RNA(miRNA) 및 AR-V7 돌연변이 상태: PRIMERA+ 연구(전립선암 혁신 마커의 예상 반응에 대한 작용제 LHRH+ 안드로겐 수용체 억제에 대한 전립선암 혁신 (PRIMERA)

전립선암은 남성 환자에서 가장 빈번한 악성 종양입니다. 안드로겐 수용체 신호는 암 진행의 자본이기 때문에 LHRH(황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작용제)를 사용한 안드로겐 박탈 요법은 거세 저항이 발생할 때까지 임상 관리의 초석이며 대체 신호 경로의 활성화 후 질병 재발을 초래합니다. 거세 저항을 극복하기 위해 지난 10년 동안 안드로겐 수용체를 표적으로 하는 신세대 분자가 탁산을 사용한 화학 요법의 대안으로 등장했습니다. 그 중 aLHRH 요법에 대한 민감성을 회복시키는 강력한 안드로겐 수용체 억제제인 ​​Abiraterone 및 Enzalutamide가 최근 양쪽 모두에서 승인되었습니다. 전이성 거세 저항성 전립선암(mCPRC)의 화학요법 전후 설정.

유망한 결과에도 불구하고, 안드로겐 억제제에 대한 내성은 특히 안드로겐 수용체(AR) 증폭 또는 돌연변이의 결과로 치료 실패(치료 과정 중에 개발된 1차 내성 또는 적응 내성)를 초래하는 중요한 문제입니다.

이로 인해 올바른 치료 순서를 선택하기 위해 치료에 대한 반응의 예측 인자를 확인해야 하는 극적인 필요성이 발생합니다. 그럼에도 불구하고 이 접근법은 고통스러운 뼈 전이가 있는 허약한 환자의 생체분자 조사를 위한 조직 샘플의 부족으로 인해 다소 제한적입니다.

치료 실패의 원인 중 안드로겐 수용체의 AR-V7 스플라이스 변이체가 순환 종양 세포에서 AR-V7 스플라이스 변이체를 보고한 Antonarakis 등에 의해 광범위하게 연구되었습니다. )는 엔잘루타마이드 및 사이토크롬 억제제 아비라테론 모두에 대한 반응에 영향을 미쳐 AR-V7(Antonarakis 등의 데이터에 따르면 19-39%)을 나타내는 환자에서 PSA 반응의 0%를 초래합니다.

Scher et al의 최근 연구는 mCRPC를 치료 특이적 바이오마커로 가진 남성의 AR-V7 단백질의 CTC 핵 발현이 호르몬 기반 요법보다 탁산 요법에서 우수한 생존과 관련이 있음을 강조했으며, 이 환경에서 향후 전향적 임상 시험을 옹호합니다.

따라서 다음 미래에 ARV7 상태의 결정이 내분비 요법에서 탁산을 사용한 화학 요법으로 환자를 할당하는 데 자본이 될 가능성이 가장 높습니다. 화학 요법 하에서 호르몬 치료에 대해 비가역적으로 불응성(따라서 "잃어버린")으로 간주되는 환자는 개인의 개별 분자 변경을 표적으로 삼을 수 있는 게놈 시퀀싱 기술의 가용성 증가로 인해 점점 더 광범위한 게놈 기반 생물학적 제제에 적격하게 될 수 있습니다. 맞춤형 관점.

척추 치료로서의 내분비 요법은 가능한 한 오래 유지되어야 하는 비용 효율적이고 견딜 수 있으며 안전한 치료 옵션이기 때문에 이러한 미래의 발전은 환자 관리에 극적인 결과를 가져올 수 있습니다. 바람직하지 않은 생물학적 프로필의 호르몬 치료에 대한 잔류 민감도를 유지합니다.

또한 1차 내성이 보다 민감한 상태로 전환될 수 있는지 여부는 불분명합니다. 동일한 저자의 최근 보고서에 따르면 AR-V7 양성은 화학 요법 후 AR-V7 음성 상태로 되돌아갈 수 있습니다.

이 관찰은 내분비 치료 치료에 대한 내성이 전체 종양 벌크를 포함하는 유비쿼터스 과정이 아니라 대부분의 경우 질병 진행의 고립된 부위에서 불응성 클론의 클론 확장에서 발생함을 시사합니다. 대사 영상의 발전으로 인해 이러한 부위는 높은 방사선량을 집중적으로 전달할 수 있는 새로운 방사선 요법 양식인 신체 정위 방사선 요법과 같은 국소 치료의 표적이 될 수 있습니다.

요약하면, 호르몬 기반 요법의 사용을 확장할 가능성에 따라 환자 계층화를 개선하기 위한 새로운 임상 도구를 개발하여 진행 위험이 높은 선택된 환자에게만 화학 요법 및/또는 생물학적 제제에 대한 의지를 제한할 필요성이 있습니다.

MicroRNA는 다양한 유형의 암에서 조절되지 않을 수 있는 단백질 발현과 관련된 작은 비암호화 RNA입니다. 전립선암 진행에서 중요한 역할은 다음에 대해 광범위하게 설명되었습니다.

종양 억제 miRNA인 miRNA 124는 시험관 내에서 AR 전사 변이체의 수준을 하향 조절하는 것으로 알려져 있으며, EZH2(Enhancer of Zeste homolog 2) 및 Src 티로신 키나아제(Src) miR-125b: androgen- 독립적 성장 miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: 거세 저항성 전립선암으로의 이행 miR-32: CRPC에서 상향 조절되는 안드로겐 조절 miRNA miR-222: 안드로겐 유도 성장 약화, 안드로겐- 독립 성장 miR-30: ERG 발현 억제 miR-221, miR-375 및 miR-141: 전이성 임상 무증상 암에서 과발현 말초 혈액 샘플의 MiRNA는 다른 기술과 비교하여 다양한 이점을 제공하며, 특히 모든 동적 변화를 평가할 수 있는 가능성이 있습니다. 진행 중인 치료의 효능을 테스트하기 위한 치료 과정과 치료에 대한 반응을 예측하는 "서명"을 식별하기 위해 분자 패널을 동시에 테스트할 수 있는 가능성.

가정 순환 miRNA의 동적 변형 및 다른 특징(예: AR 스플라이스 변형의 존재)과의 상관 관계는 치료 선택을 유도하고 전신 치료에 대한 반응에 대한 귀중한 정보를 제공할 수 있습니다.

연구의 목적 mCRPC 환자에서 종양 진행의 다양한 단계에 관여하는 miRNA 패널과 전신 치료 과정(특히 Enzalutamide + LHRH 작용제 또는 Abiraterone + LHRH 작용제 또는 탁산 화학 요법) 및 치료 반응 측면에서 예측 가치

연구 모집단 포함 기준 거세 저항성 전립선암은 다음과 같이 정의됩니다.

• LHRH 효능제를 이용한 치료 하의 생화학적 또는 임상적 진행 및
• 거세 혈장 테스토스테론 수치(<20 ng/dl 또는 <1.73 nmol/L) 치료 대상 연령 >18 사전 동의 제외 기준 의학적 금기/화학요법 또는 내분비 요법 거부 기대 수명이 1년 미만인 경우 이전에 진단된 신생물

연구 설계 표준 치료 요법을 받는 mCRPC 환자에서 AR-V7 돌연변이 상태에 따라 miRNA의 혈장 수준을 조사하는 관찰 전향적 연구. 등록 시 환자는 순환하는 종양 세포에 대한 AR-V7 스플라이스 변이체를 결정하고 치료 과정(개시, 8주 평가, 진행) 동안 여러 시점에서 순환하는 miRNA 수준을 주기적으로 평가합니다. AR-V7 상태와 상관없이 환자는 표준 치료에 따라 엔잘루타마이드 또는 아비라테론 + LHRH 작용제(데카펩틸 매 3개월)를 사용한 내분비 요법에 할당됩니다. 국소 치료(특히 방사선 요법)의 통합은 질병의 과소 진행 부위에 허용될 것이며 전체 결과 및 miRNA 수준에 미치는 영향이 평가될 것입니다.

통계 계획

연구의 관찰 특성으로 인해 다음을 평가하기 위해 최소 45명의 환자 발생을 계획했습니다.

• PSA 반응(기준선 대비 PSA 수치가 50% 이상 감소, 4주 이상 유지됨)
• 최고의 PSA 반응(기준선에서 PSA 수준의 최대 백분율 감소)
• 무진행 생존(최하점보다 PSA 수치 ≥ 25% 증가)
• 전반적인 생존
• 독성(CTCAE V4.0)
• Qol(EORTC QLQ C-30) 치료 중인 질병 진행의 경우, 과소 진행성 질병(재병기 영상에서 진행을 경험하는 질병의 3개 부위 미만으로 정의됨)의 경우, 기관 관행에 따라 내분비 치료 + 국소 치료의 기소 방사선 요법을 고려하고 SBRT 2개월 후 추가 진행의 경우 최종 치료 중단을 계획합니다.

우리는 18개월의 누적 시간을 예상합니다.

기대효과

MiRNA 혈장 수준은 현재 표준 치료(특히 AR-V7)에 대한 내성의 다른 예측 인자와 상관관계가 있을 수 있으며 치료에 대한 반응에 대한 실시간 정보를 제공할 수 있습니다. 미래에는 난치성 클론의 출현을 극복하고 내분비 치료에 대한 지속적인 민감도를 유지하고 열악한 것으로 간주되는 환자에서도 화학 요법의 필요성을 지연시키기 위해 전신 요법과 국소 치료 양식의 통합에 적합한 환자의 하위 집합을 식별할 수 있습니다. 응답자.