ZIRKULIERENDER MICRO-RNA (miRNA) UND AR-V7-MUTATIONSSTATUS BEI METASTATISCHEM KASTRATIONSRESISTENTEM PROSTATAKREBS (CRPC): PRIMERA+-STUDIE (PROSTATAKREBS INNOVATIVE MARKER DER ERWARTETEN REAKTION AUF DIE HEMMUNG DES Agonisten LHRH+ ANDROGENREZEPTORS). (PRIMERA)

Prostatakrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei männlichen Patienten; Da die Androgenrezeptor-Signalübertragung das Kapital für das Fortschreiten von Krebs ist, ist die Androgendeprivationstherapie mit Agonisten des luteinisierenden Hormonfreisetzungshormons (ein LHRH) der Eckpfeiler ihres klinischen Managements bis zum Auftreten einer Kastrationsresistenz, die nach Aktivierung alternativer Signalwege zu einem Rückfall der Krankheit führt. Um die Kastrationsresistenz zu überwinden, sind im letzten Jahrzehnt als Alternative zur Chemotherapie mit Taxanen neue Generationen von Molekülen entstanden, die auf Androgenrezeptoren abzielen: darunter Abirateron und Enzalutamid, ein potenter Androgenrezeptor-Inhibitor, der die Empfindlichkeit gegenüber einer LHRH-Therapie wiederherstellt Prä- und Post-Chemotherapie-Setting bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCPRC).

Trotz vielversprechender Ergebnisse ist die Resistenz gegen Androgeninhibitoren ein kritisches Problem, das zu einem Behandlungsversagen führt (primäre Resistenz oder adaptive Resistenz, die sich während des Behandlungsverlaufs entwickelt), insbesondere als Folge einer Amplifikation oder Mutation des Androgenrezeptors (AR).

Dies führt zu einer dramatischen Notwendigkeit, Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren, um die richtige Behandlungssequenz auszuwählen; Dennoch ist dieser Ansatz aufgrund der knappen Verfügbarkeit von Gewebeproben für biomolekulare Untersuchungen bei gebrechlichen Patienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen begrenzt.

Unter den Ursachen des Behandlungsversagens wurde die AR-V7-Spleißvariante des Androgenrezeptors ausführlich von Antonarakis et al. untersucht, die berichteten, dass die AR-V7-Spleißvariante in zirkulierenden Tumorzellen (eine kostengünstige, nicht-invasive Bewertung, die an Blutproben durchgeführt wird ) beeinflusst sowohl das Ansprechen auf Enzalutamid als auch auf den Cytochrom-Hemmer Abirateron, was zu 0 % des PSA-Ansprechens bei Patienten mit AR-V7 führt (19-39 % gemäß Daten von Antonarakis et al.).

Eine aktuelle Studie von Scher et al. betonte, dass die CTC-nukleare Expression des AR-V7-Proteins bei Männern mit mCRPC als behandlungsspezifischer Biomarker mit einem überlegenen Überleben unter einer Taxantherapie gegenüber einer hormonbasierten Therapie verbunden war, und plädierte für zukünftige prospektive klinische Studien in diesem Umfeld.

Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass die Bestimmung des ARV7-Status in der nächsten Zukunft zu einem Kapital werden könnte, um Patienten (in fast einem Drittel der Fälle) von einer endokrinen Therapie auf eine Chemotherapie mit Taxanen umzustellen; auch in diesem Szenario ist es theoretisch möglich, dass im Falle einer Progression Unter Chemotherapie könnten diejenigen Patienten, die als irreversibel refraktär (und daher "verloren") gegenüber einer Hormonbehandlung gelten, für eine immer breitere Palette von genomgesteuerten biologischen Wirkstoffen in Frage kommen, da zunehmend Techniken zur Genomsequenzierung verfügbar sind, mit denen individuelle molekulare Veränderungen gezielt angegangen werden können eine maßgeschneiderte Perspektive.

Diese zukünftigen Fortschritte könnten dramatische Folgen für das Patientenmanagement haben, da die endokrine Therapie als Rückgratbehandlung eine kostengünstige, verträgliche und sichere Therapieoption ist, die so lange wie möglich aufrechterhalten werden sollte: Es ist daher von entscheidender Bedeutung, Patienten trotz ihrer Präsenz sorgfältig auszuwählen eines ungünstigen biologischen Profils eine Restempfindlichkeit gegenüber einer Hormonbehandlung aufrechterhalten.

Darüber hinaus ist unklar, ob sich die primäre Resistenz in einen sensitiveren Zustand umwandeln könnte: Nach jüngsten Berichten derselben Autoren könnte ein positiver AR-V7-Status nach einer Chemotherapie wieder in einen negativen AR-V7-Status zurückkehren.

Diese Beobachtung legt nahe, dass die Resistenz gegen eine endokrine Behandlung kein allgegenwärtiger Prozess ist, der die gesamte Tumormasse betrifft, sondern in den meisten Fällen aus der klonalen Expansion refraktärer Klone an isolierten Stellen des Fortschreitens der Krankheit entsteht. Aufgrund der Fortschritte in der metabolischen Bildgebung könnten diese Stellen durch lokoregionäre Behandlungen wie die stereotaktische Körperbestrahlung angegriffen werden, eine neuartige Strahlentherapiemodalität, die eine fokale Abgabe hoher Strahlendosen ermöglicht.

Zusammenfassend besteht ein dringendes Bedürfnis, neue klinische Instrumente zu entwickeln, um die Patientenstratifizierung entsprechend der Möglichkeit zu verfeinern, den Einsatz hormonbasierter Therapien auszuweiten und den Rückgriff auf Chemotherapie und/oder biologische Wirkstoffe nur auf ausgewählte Patienten mit hohem Progressionsrisiko zu beschränken.

MicroRNA sind kleine, nicht kodierende RNAs, die an der Proteinexpression beteiligt sind und bei verschiedenen Krebsarten dereguliert werden können. Eine entscheidende Rolle bei der Progression von Prostatakrebs wurde ausführlich beschrieben für:

miRNA 124, eine tumorunterdrückende miRNA, reguliert in vitro bekanntermaßen die Spiegel von AR-Transkriptvarianten sowie alternative Signalnetzwerke wie Enhancer of Zeste homolog 2 (EZH2) und Src-Tyrosinkinase (Src) miR-125b: Androgen- unabhängiges Wachstum miR-331-3p, miR let-7c, miR-21: Übergang zu kastrationsresistentem Prostatakrebs miR-32: androgenregulierte miRNA, die in CRPC hochreguliert ist miR-222: dämpft androgeninduziertes Wachstum, fördert Androgen- unabhängiges Wachstum miR-30: unterdrückt die ERG-Expression miR-221, miR-375 und miR-141: in metastasiertem, klinisch stillem Krebs überexprimiert MiRNA aus peripheren Blutproben bietet verschiedene Vorteile im Vergleich zu anderen Techniken, insbesondere die Möglichkeit, alle dynamischen Veränderungen zu beurteilen entlang des Behandlungsverlaufs, um die Wirksamkeit der laufenden Therapie zu testen, und die Möglichkeit, gleichzeitig Gruppen von Molekülen zu testen, um "Signaturen" zu identifizieren, die das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen.

HYPOTHESE Dynamische Modifikationen der zirkulierenden miRNA und ihre Korrelation mit anderen Kennzeichen (wie das Vorhandensein von AR-Splice-Varianten) können die Behandlungswahl vorantreiben und wertvolle Informationen über das Ansprechen auf eine systemische Behandlung liefern.

ZIEL DER STUDIE Bewertung eines Panels von miRNAs, die an verschiedenen Stadien der Tumorprogression beteiligt sind, und ihrer Korrelation mit dem AR-V7-Mutationsstatus bei mCRPC-Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während des systemischen Behandlungsverlaufs (insbesondere Enzalutamid plus LHRH-Agonist oder Abirateron plus LHRH-Agonist oder Taxan-Chemotherapie) und ihr prädiktiver Wert im Hinblick auf das Ansprechen auf die Behandlung

STUDIENPOPULATION Einschlusskriterien Kastrationsresistenter Prostatakrebs definiert als

• biochemische oder klinische Progression unter Therapie mit LHRH-Agonisten und
• Kastraten-Plasma-Testosteronspiegel (<20 ng/dl oder <1,73 nmol/L) Geeignet für medizinische Behandlung Alter >18 Einverständniserklärung Ausschlusskriterien Medizinische Kontraindikation/Verweigerung einer Chemotherapie oder endokrinen Therapie Lebenserwartung unter 1 Jahr Vorher diagnostiziertes Neoplasma

STUDIENAUFBAU Prospektive Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Plasmaspiegel von miRNA gemäß dem AR-V7-Mutationsstatus bei mCRPC-Patienten, die eine Standardtherapie erhalten. Zum Zeitpunkt der Registrierung werden die Patienten einer Bestimmung von AR-V7-Spleißvarianten an zirkulierenden Tumorzellen und einer regelmäßigen Bewertung der zirkulierenden miRNA-Spiegel zu verschiedenen Zeitpunkten während des Behandlungsverlaufs (Beginn, 8-wöchige Bewertung, Progression) unterzogen; Unabhängig vom AR-V7-Status werden Patientinnen gemäß Behandlungsstandard einer endokrinen Therapie mit Enzalutamid oder Abirateron plus LHRH-Agonist (Decapeptyl alle 3 Monate) zugeteilt. Die Integration einer lokalen Behandlung (insbesondere Strahlentherapie) wird an oligoprogressiven Krankheitsherden zugelassen und ihre Auswirkungen auf das Gesamtergebnis und die miRNA-Spiegel werden bewertet.

STATISTISCHER PLAN

Aufgrund des Beobachtungscharakters der Studie haben wir eine Mindestteilnehmerzahl von 45 Patienten geplant, um Folgendes zu bewerten:

• PSA-Ansprechen (Abnahme des PSA-Werts um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert, aufrechterhalten für ≥ 4 Wochen)
• Beste PSA-Reaktion (maximale prozentuale Abnahme des PSA-Werts gegenüber dem Ausgangswert)
• Progressionsfreies Überleben (Anstieg des PSA-Werts ≥ 25 % über dem Nadir)
• Gesamtüberleben
• Toxizität (CTCAE V4.0)
• Qol (EORTC QLQ C-30) Im Falle einer Krankheitsprogression unter Behandlung, im Falle einer oligoprogressiven Krankheit (definiert als weniger als 3 Krankheitsherde, die bei der Restaging-Bildgebung eine Progression erfahren), gemäß unseren institutionellen Praktiken Fortsetzung der endokrinen Behandlung plus lokale Behandlung mit Strahlentherapie erwogen und eine definitive Behandlungsunterbrechung bei weiterem Fortschreiten 2 Monate nach SBRT geplant.

Wir rechnen mit einer Anlaufzeit von 18 Monaten.

ERWARTETER VORTEIL

MiRNA-Plasmaspiegel könnten mit anderen Prädiktoren für Resistenz gegen den aktuellen Behandlungsstandard (insbesondere AR-V7) korrelieren und Echtzeitinformationen über das Ansprechen auf die Behandlung liefern; In Zukunft könnte es ermöglichen, Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die für die Integration einer systemischen Therapie mit lokalen Behandlungsmodalitäten geeignet sind, um das Auftreten von refraktären Klonen zu überwinden und eine dauerhafte Empfindlichkeit gegenüber endokriner Behandlung aufrechtzuerhalten und die Notwendigkeit einer Chemotherapie zu verzögern, selbst bei Patienten, die als schlecht eingestuft werden. Responder.