低酸素状態での運動中の最大酸素消費量に対する吸入一酸化窒素の影響 (iNO)

バックグラウンド

低酸素状態での運動中、最大酸素摂取量 (V̇O2max) によって決定される最大運動能力は、吸気酸素圧が低下するにつれて徐々に減少します。 一般に、この V̇O2max の低下は、完全に動脈血酸素量の低下によるものと考えられています。 ただし、重度の低酸素症の場合の以前の研究では、V̇O2max の予想よりも大きな減少が実証されています。 さらに、V̇O2max の低酸素による障害は、吸気 O2 圧の低下だけでは完全に説明できず、他のメカニズムが V̇O2max の低下に寄与していることを示唆しています。 以前の研究では、動脈血酸素量の減少に加えて、肺のガス交換障害とピーク心拍出量の減少が、重度の低酸素症 (吸気酸素 10.5%) における V̇O2max 障害の主な原因であることが示されました。 ガス交換障害と心拍出量の減少の理由は現在不明ですが、低酸素性肺血管収縮 (HPV) が非常に激しい運動中に肺血管抵抗と肺動脈圧を増加させる可能性があるという仮説が立てられています。 HPV を介した肺血管抵抗の増加は、右心機能を増加させ、心臓のポンプ能力を損なう可能性があるため、1 回拍出量が減少し、最終的に心拍出量が減少します。 健康なヒトでは、軽度の低酸素状態 (15 ～ 18% の吸気酸素) でも HPV が検出されています。 吸入一酸化窒素 (iNO) は、選択的な肺血管拡張剤であり、肺血管機能不全 (すなわち、 慢性閉塞性肺疾患）。 さらに、iNO は健康な個人で HPV を放出することが示されています。 iNO が HPV を防ぐことができれば、肺血管抵抗の増加を中等度 (~13.6%) で軽減できます。 低酸素運動中の V̇O2max を改善します。 したがって、中等度および重度の低酸素状態で運動中に iNO が V̇O2max を改善し、肺動脈収縮期圧が低下して 1 回拍出量と最大心拍出量が増加すると仮定します。 さらに、中程度の低酸素状態での V̇O2max の iNO による変化と比較すると、iNO を使用した V̇O2max の大幅な改善が重度の低酸素状態で観察されます。 これは、中等度および重度の低酸素状態の両方において、肺血管系が V̇O2max の低下に大きく寄与しているという決定的な証拠を提供します。

試験の目的

目的: 低酸素状態での運動中の最大酸素消費量 (V̇O2max) に対する iNO の効果を調べること。

仮説: 吸入された NO は、低酸素運動中の V̇O2max を改善します。これは、1 回拍出量の増加と最大心拍出量に続くものです。 中程度の低酸素状態での V̇O2max の iNO による変化と比較すると、iNO を使用した V̇O2max の大幅な改善は、より深刻な低酸素状態で観察されます。

研究デザイン：無作為二重盲検クロスオーバーデザイン。

研究プロトコル: 6 つのセッションが 3 週間にわたって次の順序で完了します: 1 日目) 参加者の登録、病歴、標準肺機能 (PFT) および心肺運動検査 (CPET) 呼吸正常酸素 (21% 吸気酸素)。 2-5 日目) A) 中等度の低酸素症 (13.6% の吸気酸素)、B) 重度の低酸素症 (12.1% の吸気酸素)、C) 40 ppm iNO による中等度の低酸素症、および D) の重度の低酸素症40 ppm iNO。 6日目) 呼吸、酸素正常状態、中等度および重度の低酸素症、およびiNOによる中等度および重度の低酸素症中の安静および運動試験、肺動脈収縮期圧を決定するための超音波ドップラー測定。

低酸素状態は、高度 14,000 ～ 17,000 フィートに匹敵します。 17,000 フィートは、ユーコン準州のキング ピーク (カナダで 4 番目に高い山) の頂上に立つことに相当します。

1日目に、参加者はインフォームドコンセント手順を完了し、病歴アンケートに記入し、身体活動準備アンケートを使用して運動についてスクリーニングされます. 同日、肺機能検査と心肺機能検査を受ける。 参加者は、この試験日に実験室で約 3 時間を過ごします。

2、3、4、および 5 日目に、参加者は A) 中等度の低酸素症 (13.6% の吸気酸素)、B) 重度の低酸素症 (12.1% の吸気酸素)、C) 40 ppm iNO による中等度の低酸素症、および D) による重度の低酸素症を呼吸します。 40 ppm iNO を使用し、血流/心拍出量と呼気ガスを評価し、標準的な心肺運動試験で疲労までの時間を測定します。 2 日目の前に、2 番目の酸素濃度条件が開始される前に、1 つの酸素濃度 (12.1 または 13.6 %) からの両方の CPET が確実に完了するように、条件の順序がランダム化されます。

2 日目に、参加者は仰臥位になり、5 分間休息します。 彼らの安静時の血圧は、手動聴診を使用して決定されます。 安静時心拍出量は、非侵襲的インピーダンスカーディオグラフィーおよびパルスオキシメトリーで推定される酸素飽和度を使用して評価されます。 換気は呼気ガス分析から測定されます。 これらの測定に続いて、被験者は 4 つの実験条件 (上記参照) のいずれかで呼吸を開始します。 5分間のウォッシュイン期間の後、換気、心拍出量、および酸素飽和度の記録が繰り返されます。 参加者は、正常酸素圧の空気を呼吸し続けながら、標準的な心肺運動テストを実行します。 参加者は、この試験日に実験室で約 3 時間を過ごします。

3日目、4日目、5日目は2日目と同じですが、参加者は他の実験条件を呼吸します。

6日目に、被験者は仰臥位になり、仰臥ベースライン測定値を取得するために5分間休息します。 続いて、参加者は直立して座り、ベースライン測定値が記録されます。 患者の安静時全身血圧は手動聴診を使用して決定され、肺動脈の収縮期動脈圧は心臓超音波画像法によって決定されます。 安静時心拍出量は、非侵襲的インピーダンスカーディオグラフィーを使用して評価されます。 安静時測定は、呼吸中、酸素正常状態、中等度および重度の低酸素症、iNO を使用した中等度および重度の低酸素症 (ランダム化された順序) で完了します。 その後、参加者は一定の強度で短時間の軽い運動を完了し、酸素正常状態、中等度および重度の低酸素状態、および iNO を使用した中等度および重度の低酸素状態 (順序は無作為化) を呼吸しながら、すべての測定を繰り返します。 研究参加者は、光強度で合計約 25 分間 (条件ごとに 5 分間) 運動します。 安静時と運動時の両方の測定では、条件を切り替えるときに 10 分間のウォッシュ アウト時間が与えられます。

参加時間: 各訪問には約 3 時間かかります。 各参加者の合計所要時間は約 18 時間です。

介入

吸入された一酸化窒素介入: 吸入された NO は、選択的な肺血管拡張剤であり、換気の良い肺領域への血流を改善することが示されています (つまり、 血管緊張が高い状態での換気と灌流のマッチングを改善します。 吸入されたNOは、肺疾患患者の運動中に肺動脈圧を低下させることが以前に示されていますが、全身の血圧には影響しません. 静脈内注入血管拡張剤の代わりに、選択的肺血管拡張剤が使用されることに注意することが重要です (例: プロスタサイクリン）全身血管拡張、重度の動脈性低血圧および失神を避けるため 19-20。 以前の研究と一致して、非再呼吸回路を使用して、標準的な 40 ppm 用量の吸入 NO が投与されます。

統計分析と解釈 一元配置反復測定 ANOVA を使用して、1) 中等度および重度の低酸素症、および 2) 運動中の iNO を伴う中度および重度の低酸素症での V̇O2max の変化を、プラセボ (酸素正常状態) と比較して評価します。 主効果が見つかった場合は、Tukey 事後 t 検定を実行して差異を特定します。 iNO が V̇O2max を改善する場合、これは、低酸素を介した肺血管抵抗の増加が、中程度および重度の低酸素運動中の心拍出量障害の主な原因であることを示唆しています。