El efecto del óxido nítrico inhalado sobre el consumo máximo de oxígeno durante el ejercicio en hipoxia (iNO)

Fondo

Durante el ejercicio en condiciones hipóxicas, la capacidad de ejercicio máxima, determinada por el consumo máximo de oxígeno (VO2máx), se reduce progresivamente a medida que cae la tensión de oxígeno inspirado. En general, se supone que esta reducción en el VO 2 máx. resulta enteramente de una reducción en el contenido de oxígeno arterial. Sin embargo, trabajos previos en casos severos de hipoxia han demostrado una reducción mayor a la esperada en el VO2 máx. Además, el deterioro inducido por la hipoxia en el VO 2 máx. no pudo explicarse completamente por la reducción de la tensión de O 2 inspirada y sugiere que otros mecanismos contribuyen a la caída del VO 2 máx. Investigaciones anteriores demostraron que el deterioro del intercambio de gases pulmonares y la reducción del gasto cardíaco máximo, además de la reducción del contenido de oxígeno arterial, fueron factores clave que contribuyeron al deterioro del VO máx. en la hipoxia grave (10,5 % de oxígeno inspirado). Actualmente no está claro el motivo de la alteración del intercambio de gases y la reducción del gasto cardíaco; sin embargo, se ha planteado la hipótesis de que la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) puede aumentar la resistencia vascular pulmonar y la presión de la arteria pulmonar durante el ejercicio muy intenso. Los aumentos de la resistencia vascular pulmonar mediados por el VPH aumentarían el trabajo del corazón derecho y podrían afectar la capacidad de bombeo del corazón, lo que conduciría a una reducción del volumen sistólico y, en última instancia, del gasto cardíaco. Se ha detectado VPH, incluso en hipoxia leve (15-18% de oxígeno inspirado), en humanos sanos. El óxido nítrico inhalado (ONi) es un vasodilatador pulmonar selectivo y se ha demostrado que reduce la resistencia vascular pulmonar durante el ejercicio en pacientes con disfunción vascular pulmonar (es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Además, se ha demostrado que el iNO libera VPH en individuos sanos. Si el iNO puede prevenir el VPH, esto mitigaría el aumento de la resistencia vascular pulmonar en forma moderada (~13,6 % oxígeno inspirado) e hipoxia más grave (~12,1% de oxígeno inspirado) y mejoran el VO máx. durante el ejercicio hipóxico. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el iNO mejorará el VO máx. durante el ejercicio en hipoxia moderada y severa, secundaria a la reducción de la presión sistólica de la arteria pulmonar que conduce a un aumento del volumen sistólico y del gasto cardíaco máximo. Además, se observarán mayores mejoras en el VO 2 máx., con iNO, en condiciones de hipoxia severa, en comparación con el cambio en el VO máx. mediado por iNO en hipoxia moderada. Esto proporcionaría evidencia concluyente de que la vasculatura pulmonar es un factor clave que contribuye a la reducción del VO máx. en condiciones de hipoxia moderada y grave.

Objetivos del ensayo

Propósito: Examinar el efecto del iNO sobre el consumo máximo de oxígeno (VO2máx) durante el ejercicio en hipoxia.

Hipótesis: el NO inhalado mejorará el VO máx. durante el ejercicio hipóxico, como consecuencia del aumento del volumen sistólico y del gasto cardíaco máximo. Se observará una mayor mejora en el VO 2 máx., con iNO, en condiciones de hipoxia más severa, en comparación con el cambio en el VO máx. mediado por iNO en hipoxia moderada.

Diseño del estudio: Diseño cruzado doble ciego aleatorizado.

Protocolo de estudio: Se completarán seis sesiones durante un período de 3 semanas en el siguiente orden: Día 1) Inscripción del participante, historial médico, función pulmonar estándar (PFT) y prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) respiración normoxia (oxígeno inspirado al 21 %). Días 2-5) CPET experimentales ordenados aleatoriamente mientras respira A) hipoxia moderada (13,6% de oxígeno inspirado), B) hipoxia severa (12,1% de oxígeno inspirado), C) hipoxia moderada con 40 ppm de NOi y D) hipoxia severa con 40 ppm de NO. Día 6) Pruebas de reposo y ejercicio en respiración, normoxia, hipoxia moderada y severa, e hipoxia moderada y severa con iNO, con mediciones de ultrasonografía Doppler para determinar la presión arterial pulmonar sistólica.

Las condiciones de hipoxia serán comparables a estar a una altitud de 14,000-17,000 pies. 17,000 pies equivaldrían a pararse en la cima de King Peak en el Yukón (la cuarta montaña más alta de Canadá).

El día 1, los participantes completarán el procedimiento de consentimiento informado, completarán un cuestionario de historial médico y serán evaluados para hacer ejercicio mediante un cuestionario de preparación para la actividad física. Se les realizarán pruebas de función pulmonar y ejercicio cardiopulmonar el mismo día. Los participantes pasarán aproximadamente tres horas en el laboratorio en este día de prueba.

Los días 2, 3, 4 y 5 los participantes respirarán A) hipoxia moderada (13,6% de oxígeno inspirado), B) hipoxia severa (12,1% de oxígeno inspirado), C) hipoxia moderada con 40 ppm de NOi y D) hipoxia severa con 40 ppm iNO y se les evalúa el flujo sanguíneo/gasto cardíaco y el gas espirado, y se determina el tiempo hasta el agotamiento en una prueba de ejercicio cardiopulmonar estándar. Antes del día dos, el orden de las condiciones se aleatorizará por bloques para garantizar que ambos CPET de una concentración de oxígeno (ya sea 12,1 o 13,6 %) se completen antes de que se inicie la segunda condición de concentración de oxígeno.

El día 2, el participante se acostará en decúbito supino y descansará durante 5 minutos. Su presión arterial en reposo se determinará mediante auscultación manual. El gasto cardíaco en reposo se evaluará mediante cardiografía de impedancia no invasiva y la saturación de oxígeno estimada con oximetría de pulso. La ventilación se medirá a partir del análisis de gases espirados. Después de estas medidas, el sujeto comenzará a respirar una de las cuatro condiciones experimentales (ver arriba). Después de un período de lavado de 5 minutos, se repetirán los registros de ventilación, gasto cardíaco y saturación de oxígeno. Luego, los participantes realizarán una prueba de ejercicio cardiopulmonar estándar mientras continúan respirando el aire normóxico. Los participantes pasarán aproximadamente tres horas en el laboratorio en este día de prueba.

Los días 3, 4 y 5 serán idénticos al día 2 excepto que los participantes respirarán las otras condiciones experimentales.

El día 6, el sujeto se acostará en decúbito supino y descansará durante 5 minutos para obtener mediciones de referencia en decúbito supino. A continuación, los participantes se sentarán erguidos y se registrarán las medidas de referencia. Su presión arterial sistémica en reposo se determinará mediante auscultación manual y la presión arterial sistólica arterial pulmonar se determinará mediante imágenes de ultrasonido cardíaco. El gasto cardíaco en reposo se evaluará mediante cardiografía de impedancia no invasiva. Las medidas de reposo se completarán respirando mientras respira, normoxia, hipoxia moderada y severa, e hipoxia moderada y severa con iNO (orden aleatorizado). Luego, los participantes completarán sesiones cortas de ejercicio ligero a una intensidad fija y todas las mediciones se repetirán mientras respiran normoxia, hipoxia moderada y severa e hipoxia moderada y severa con iNO (orden aleatorio). Los participantes de la investigación se ejercitarán a una intensidad ligera durante un total de ~25 minutos (5 minutos por condición). Tanto para las mediciones de reposo como de ejercicio, se dará un tiempo de lavado de 10 minutos al cambiar de condición.

Participante Duración: Cada visita durará aproximadamente 3 horas. El tiempo de duración total para cada participante será de aproximadamente 18 horas.

Intervención

Intervención de óxido nítrico inhalado: el NO inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo y se ha demostrado que mejora el flujo sanguíneo a áreas pulmonares bien ventiladas (es decir, mejorar el emparejamiento de ventilación-perfusión) en condiciones con tono vascular elevado. Se ha demostrado previamente que el NO inhalado reduce la presión de la arteria pulmonar durante el ejercicio en pacientes con enfermedad pulmonar, sin afectar la presión arterial sistémica. Es importante tener en cuenta que se utilizará un vasodilatador pulmonar selectivo en lugar de un vasodilatador por infusión intravenosa (p. prostaciclina) para evitar la vasodilatación sistémica, la hipotensión arterial severa y el síncope 19-20. De acuerdo con el trabajo anterior, se administrará una dosis estándar de 40 ppm de NO inhalado mediante un circuito de no reinhalación.

Análisis estadístico e interpretación Se utilizará un ANOVA de medidas repetidas de 1 vía para evaluar los cambios en el VO máx. con 1) hipoxia moderada y severa y, 2) hipoxia moderada y severa con iNO durante el ejercicio, en comparación con placebo (condición normóxica). Si se encuentra un efecto principal, se completará una prueba t post-hoc de Tukey para localizar las diferencias. Si el iNO mejora el VO 2 máx., esto sugeriría que un aumento de la resistencia vascular pulmonar mediado por la hipoxia es un contribuyente clave al deterioro del gasto cardíaco durante el ejercicio hipóxico moderado y severo.