Влияние вдыхаемого оксида азота на максимальное потребление кислорода при физической нагрузке в условиях гипоксии (iNO)

Задний план

Во время упражнений в условиях гипоксии максимальная толерантность к физической нагрузке, определяемая максимальным потреблением кислорода (V̇O2max), постепенно снижается по мере падения напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе. Принято считать, что это снижение V̇O2max полностью связано со снижением содержания кислорода в артериальной крови. Однако предыдущая работа в тяжелых случаях гипоксии продемонстрировала большее, чем ожидалось, снижение V̇O2max. Кроме того, вызванное гипоксией ухудшение VO2max не может быть полностью объяснено снижением напряжения O2 во вдыхаемом воздухе и позволяет предположить, что другие механизмы способствуют падению VO2max. Предыдущие исследования показали, что нарушение легочного газообмена и снижение пикового сердечного выброса, в дополнение к снижению содержания кислорода в артериальной крови, были ключевыми факторами нарушения V̇O2max при тяжелой гипоксии (10,5% кислорода во вдыхаемом воздухе). Причина нарушения газообмена и снижения сердечного выброса в настоящее время неясна, однако было высказано предположение, что гипоксическая легочная вазоконстрикция (ВПЧ) может увеличивать сопротивление легочных сосудов и давление в легочной артерии при очень тяжелых физических нагрузках. Повышение сопротивления легочных сосудов, опосредованное ВПЧ, увеличивает работу правых отделов сердца и потенциально ухудшает насосную способность сердца, что приводит к снижению ударного объема и, в конечном счете, сердечного выброса. ВПЧ был обнаружен даже при легкой гипоксии (15-18% кислорода во вдыхаемом воздухе) у здоровых людей. Вдыхаемый оксид азота (iNO) является селективным легочным сосудорасширяющим средством и, как было показано, снижает легочное сосудистое сопротивление во время физической нагрузки у пациентов с дисфункцией легочных сосудов (т. хроническая обструктивная болезнь легких). Кроме того, было показано, что iNO высвобождает ВПЧ у здоровых людей. Если iNO может предотвратить ВПЧ, это снизит увеличение легочного сосудистого сопротивления при умеренной (~13,6% вдыхаемого кислорода) и более тяжелой (~12,1% вдыхаемого кислорода) гипоксии и улучшают V̇O2max во время гипоксических упражнений. Таким образом, мы предполагаем, что iNO улучшит V̇O2max во время упражнений при умеренной и тяжелой гипоксии, вторично по отношению к снижению систолического давления в легочной артерии, что приведет к увеличению ударного объема и пикового сердечного выброса. Кроме того, более значительные улучшения V̇O2max при использовании iNO будут наблюдаться в условиях тяжелой гипоксии по сравнению с iNO-опосредованным изменением V̇O2max при умеренной гипоксии. Это предоставило бы убедительные доказательства того, что сосудистая сеть легких является ключевым фактором снижения V̇O2max как при умеренных, так и при тяжелых гипоксических состояниях.

Цели испытания

Цель: изучить влияние iNO на максимальное потребление кислорода (V̇O2max) при физической нагрузке в условиях гипоксии.

Гипотеза: вдыхание NO улучшит V̇O2max во время гипоксических упражнений, вторично по отношению к увеличению ударного объема и пикового сердечного выброса. Большее улучшение V̇O2max с iNO будет наблюдаться в более тяжелых условиях гипоксии по сравнению с iNO-опосредованным изменением V̇O2max при умеренной гипоксии.

Дизайн исследования: Рандомизированный двойной слепой перекрестный дизайн.

Протокол исследования: шесть сеансов будут проведены в течение 3-недельного периода в следующем порядке: День 1) Зачисление участников, история болезни, стандартная функция легких (PFT) и кардиопульмональный нагрузочный тест (CPET), нормоксия дыхания (21% вдыхаемого кислорода). Дни 2-5) Экспериментальные CPET в случайном порядке при дыхании A) умеренная гипоксия (13,6% вдыхаемого кислорода), B) тяжелая гипоксия (12,1% вдыхаемого кислорода), C) умеренная гипоксия с 40 ppm iNO и D) тяжелая гипоксия с 40 частей на миллион iNO. День 6) Пробы в покое и с нагрузкой при дыхании, нормоксия, умеренная и тяжелая гипоксия, а также умеренная и тяжелая гипоксия с iNO, с ультразвуковой допплерографией для определения систолического давления в легочной артерии.

Условия гипоксии будут сравнимы с пребыванием на высоте 14 000-17 000 футов. 17 000 футов были бы эквивалентны стоянию на вершине пика Кинг в Юконе (4-я по высоте гора в Канаде).

В первый день участники завершат процедуру информированного согласия, заполнят анкету истории болезни и будут проверены на предмет физических упражнений с использованием анкеты готовности к физической активности. В тот же день они пройдут проверку функции легких и кардиопульмональную нагрузку. В этот день тестирования участники проведут в лаборатории около трех часов.

В дни 2, 3, 4 и 5 участники будут дышать A) умеренной гипоксией (13,6% вдыхаемого кислорода), B) тяжелой гипоксией (12,1% вдыхаемого кислорода), C) умеренной гипоксией с 40 ppm iNO и D) тяжелой гипоксией с 40 ppm iNO и оценивают их кровоток/сердечный выброс и выдыхаемый газ, а также определяют время до истощения в стандартном сердечно-легочном нагрузочном тесте. До второго дня порядок условий будет рандомизирован, чтобы гарантировать, что оба CPET с одной концентрацией кислорода (либо 12,1, либо 13,6%) будут завершены до того, как будет инициировано условие второй концентрации кислорода.

На второй день участник будет лежать на спине и отдыхать в течение 5 минут. Их кровяное давление в покое будет определяться с помощью ручной аускультации. Сердечный выброс в покое оценивают с помощью неинвазивной импедансной кардиографии, а насыщение кислородом оценивают с помощью пульсоксиметрии. Вентиляция будет измеряться по анализу выдыхаемого газа. После этих измерений испытуемый начнет дышать в одном из четырех экспериментальных условий (см. выше). После 5-минутного периода промывки будут повторяться записи вентиляции, сердечного выброса и насыщения кислородом. Затем участники выполнят стандартный сердечно-легочный тест с нагрузкой, продолжая дышать нормоксическим воздухом. В этот день тестирования участники проведут в лаборатории около трех часов.

День 3, 4 и 5 будут идентичны дню 2, за исключением того, что участники будут дышать в других экспериментальных условиях.

На 6-й день субъект будет лежать на спине и отдыхать в течение 5 минут, чтобы получить базовые измерения лежа на спине. После этого участники сядут прямо, и будут записаны базовые измерения. Их системное артериальное давление в покое будет определяться с помощью ручной аускультации, а систолическое артериальное давление в легочной артерии будет определяться с помощью ультразвукового исследования сердца. Сердечный выброс в покое будет оцениваться с помощью неинвазивной импедансной кардиографии. Измерения в состоянии покоя будут выполняться при дыхании при дыхании, нормоксии, умеренной и тяжелой гипоксии, а также умеренной и тяжелой гипоксии с iNO (рандомизированный порядок). Затем участники выполнят короткие приступы легких упражнений с фиксированной интенсивностью, и все измерения будут повторены при нормоксии дыхания, умеренной и тяжелой гипоксии, а также умеренной и тяжелой гипоксии с iNO (рандомизированный порядок). Участники исследования будут тренироваться с интенсивностью света в общей сложности ~ 25 минут (5 минут в зависимости от условий). Как для измерений в состоянии покоя, так и для упражнений при переключении между условиями будет дано 10-минутное время вымывания.

Продолжительность участия: Каждое посещение займет около 3 часов. Общая продолжительность каждого участника составит примерно 18 часов.

вмешательство

Вмешательство ингаляционного оксида азота: вдыхаемый NO является селективным легочным сосудорасширяющим средством и, как было показано, улучшает приток крови к хорошо вентилируемым областям легких (т. улучшить вентиляционно-перфузионное соответствие) в условиях повышенного сосудистого тонуса. Ранее было показано, что вдыхание NO снижает давление в легочной артерии во время физических упражнений у пациентов с заболеваниями легких, не влияя при этом на системное кровяное давление. Важно отметить, что вместо вводимого внутривенно сосудорасширяющего средства будет использоваться селективный легочный сосудорасширяющий (например, простациклин) во избежание системной вазодилатации, выраженной артериальной гипотензии и обморока 19-20. В соответствии с предыдущей работой стандартная доза вдыхаемого NO 40 частей на миллион будет вводиться с использованием контура без обратного дыхания.

Статистический анализ и интерпретация Для оценки изменений V̇O2max при 1) умеренной и тяжелой гипоксии и 2) умеренной и тяжелой гипоксии с iNO во время тренировки будет использоваться однофакторный повторный анализ ANOVA по сравнению с плацебо (нормоксическое состояние). Если будет обнаружен основной эффект, необходимо выполнить апостериорный t-критерий Тьюки, чтобы обнаружить различия. Если iNO улучшит V̇O2max, это будет означать, что опосредованное гипоксией увеличение легочного сосудистого сопротивления является ключевым фактором снижения сердечного выброса во время умеренных и тяжелых гипоксических упражнений.