Effekten av inhalert nitrogenoksid på maksimalt oksygenforbruk under trening ved hypoksi (iNO)

Bakgrunn

Under trening under hypoksiske forhold reduseres maksimal treningskapasitet, bestemt av maksimalt oksygenopptak (V̇O2max), gradvis etter hvert som inspirert oksygenspenning faller. Det antas generelt at denne reduksjonen i V̇O2max er et resultat av en reduksjon i arterielt oksygeninnhold. Tidligere arbeid med alvorlige tilfeller av hypoksi har imidlertid vist en større enn forventet reduksjon i V̇O2max. Videre kunne den hypoksi-induserte svekkelsen i V̇O2max ikke forklares helt med den reduserte inspirerte O2-spenningen og antyder at andre mekanismer bidrar til fallet i V̇O2max. Tidligere forskning viste at nedsatt lungegassutveksling og redusert maksimal hjertevolum, i tillegg til det reduserte arterielle oksygeninnholdet, var viktige bidragsytere til svekket V̇O2max ved alvorlig hypoksi (10,5 % inspirert oksygen). Årsaken til svekket gassutveksling og redusert hjertevolum er foreløpig uklar, men det har vært antatt at hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon (HPV) kan øke pulmonal vaskulær motstand og pulmonal arterietrykk under svært tung trening. HPV-mediert økning i pulmonal vaskulær motstand vil øke høyre hjertearbeid og potensielt svekke hjertets pumpekapasitet, noe som fører til en reduksjon i slagvolum og, til slutt, hjertevolum. HPV er påvist, selv ved mild hypoksi (15-18 % inspirert oksygen), hos friske mennesker. Inhalert nitrogenoksid (iNO) er en selektiv pulmonal vasodilatator og har vist seg å redusere pulmonal vaskulær motstand under trening hos pasienter med pulmonal vaskulær dysfunksjon (dvs. kronisk obstruktiv lungesykdom). Videre har iNO vist seg å frigjøre HPV hos friske individer. Hvis iNO kan forhindre HPV, vil dette dempe økningen i pulmonal vaskulær motstand i moderat (~13,6 % inspirert oksygen) og mer alvorlig (~12,1 % inspirert oksygen) hypoksi og forbedre V̇O2max under hypoksisk trening. Derfor antar vi at iNO vil forbedre V̇O2max under trening ved moderat og alvorlig hypoksi, sekundært til redusert systolisk trykk i lungearterien som fører til økt slagvolum og maksimal hjertevolum. Videre vil større forbedringer i V̇O2max, med iNO, bli observert under alvorlige hypoksiforhold, sammenlignet med den iNO-medierte endringen i V̇O2max ved moderat hypoksi. Dette vil gi avgjørende bevis på at lungevaskulaturen er en nøkkelbidragsyter til redusert V̇O2max under både moderate og alvorlige hypoksiske tilstander.

Prøvemål

Formål: Å undersøke effekten av iNO på maksimalt oksygenforbruk (V̇O2max) under trening ved hypoksi.

Hypotese: Inhalert NO vil forbedre V̇O2max under hypoksisk trening, sekundært til økt slagvolum og maksimal hjertevolum. En større forbedring i V̇O2max, med iNO, vil bli observert under mer alvorlige hypoksitilstander, sammenlignet med den iNO-medierte endringen i V̇O2max ved moderat hypoksi.

Studiedesign: Randomisert dobbeltblind cross-over-design.

Studieprotokoll: Seks økter vil bli gjennomført over en 3-ukers periode i følgende rekkefølge: Dag 1) Deltakerregistrering, sykehistorie, standard lungefunksjon (PFT) og hjerte-lunge-treningstest (CPET) pustenormoksi (21 % inspirert oksygen). Dager 2-5) Tilfeldig ordnede eksperimentelle CPET-er mens de enten puster A) moderat hypoksi (13,6 % inspirert oksygen), B) alvorlig hypoksi (12,1 % inspirert oksygen), C) moderat hypoksi med 40 ppm iNO, og D) alvorlig hypoksi med 40 ppm iNO. Dag 6) Hvile- og treningsforsøk under pusting, normoksi, moderat og alvorlig hypoksi, og moderat og alvorlig hypoksi med iNO, med ultrasonografi Doppler-målinger for å bestemme pulmonalt arterielt systolisk trykk.

Hypoksiforholdene vil være sammenlignbare med å være i en høyde på 14 000-17 000 fot. 17 000 fot vil tilsvare å stå på toppen av King Peak i Yukon (det fjerde høyeste fjellet i Canada).

På dag 1 vil deltakerne fullføre prosedyren for informert samtykke, fylle ut et spørreskjema om sykehistorie og bli screenet for trening ved hjelp av et spørreskjema for beredskap for fysisk aktivitet. De skal gjennomgå lungefunksjons- og hjerte- og lungeanstrengelsestesting samme dag. Deltakerne skal tilbringe omtrent tre timer i laboratoriet på denne testdagen.

På dag 2, 3, 4 og 5 vil deltakerne puste A) moderat hypoksi (13,6 % inspirert oksygen), B) alvorlig hypoksi (12,1 % inspirert oksygen), C) moderat hypoksi med 40 ppm iNO, og D) alvorlig hypoksi med 40 ppm iNO og få evaluert blodstrøm/hjerteutgang og utløpt gass, og tid til utmattelse bestemt i en standard kardiopulmonal treningstest. Før dag to vil rekkefølgen av tilstandene blokkeres randomisert for å sikre at begge CPET-ene fra én oksygenkonsentrasjon (enten 12,1 eller 13,6 %) er fullført før den andre oksygenkonsentrasjonstilstanden initieres.

På dag 2 vil deltakeren ligge på rygg og hvile i 5 minutter. Deres hvileblodtrykk vil bli bestemt ved hjelp av manuell auskultasjon. Hjerteeffekt i hvile vil bli evaluert ved hjelp av ikke-invasiv impedanskardiografi og oksygenmetning estimert med pulsoksymetri. Ventilasjon vil bli målt fra utløpt gassanalyse. Etter disse målingene vil forsøkspersonen begynne å puste en av de fire eksperimentelle forholdene (se ovenfor). Etter en 5 minutters innvaskingsperiode vil ventilasjon, hjertevolum og oksygenmetningsregistreringer gjentas. Deltakerne vil deretter utføre en standard kardiopulmonal treningstest mens de fortsetter å puste inn den normoksiske luften. Deltakerne skal tilbringe omtrent tre timer i laboratoriet på denne testdagen.

Dag 3, 4 og 5 vil være identiske med dag 2, bortsett fra at deltakerne vil puste de andre eksperimentelle forholdene.

På dag 6 vil forsøkspersonen ligge på rygg og hvile i 5 minutter for å oppnå baselinemålinger på rygg. Deretter vil deltakerne sitte oppreist og grunnlinjemålinger vil bli registrert. Deres systemiske blodtrykk i hvile vil bli bestemt ved hjelp av manuell auskultasjon, og pulmonal arterielt systolisk arterielt trykk vil bli bestemt ved hjerteultralydavbildning. Hvilende hjertevolum vil bli evaluert ved hjelp av ikke-invasiv impedanskardiografi. Hvilemålingene vil bli fullført mens du puster mens du puster, normoksi, moderat og alvorlig hypoksi og moderat og alvorlig hypoksi med iNO (rekkefølge randomisert). Deltakerne vil deretter gjennomføre korte anfall med lett trening med fast intensitet og alle målinger vil bli gjentatt mens de puster normoksi, moderat og alvorlig hypoksi, og moderat og alvorlig hypoksi med iNO (rekkefølge randomisert). Forskningsdeltakerne vil trene med en lett intensitet i totalt ~25 minutter (5 minutter per forhold). For både hvile- og treningsmålingene vil det bli gitt en utvaskingstid på 10 minutter ved veksling mellom forholdene.

Deltakervarighet: Hvert besøk vil ta omtrent 3 timer. Den totale varigheten for hver deltaker vil være ca. 18 timer.

Innblanding

Inhalert nitrogenoksidintervensjon: Inhalert NO er ​​en selektiv pulmonal vasodilator og har vist seg å forbedre blodstrømmen til godt ventilerte lungeområder (dvs. forbedre ventilasjon-perfusjonsmatching) under forhold med forhøyet vaskulær tonus. Inhalert NO har tidligere vist seg å senke pulmonalarterietrykket under trening hos pasienter med lungesykdom, mens det ikke påvirker systemisk blodtrykk. Det er viktig å merke seg at en selektiv pulmonal vasodilator vil bli brukt i stedet for en intravenøst ​​infundert vasodilator (f.eks. prostacyklin) for å unngå systemisk vasodilatasjon, alvorlig arteriell hypotensjon og synkope 19-20. I samsvar med tidligere arbeid vil en standard 40 ppm dose av inhalert NO gis ved bruk av en ikke-repustende krets.

Statistisk analyse og tolkning En 1-veis gjentatte mål ANOVA vil bli brukt for å evaluere endringene i V̇O2max med 1) moderat og alvorlig hypoksi og, 2) moderat og alvorlig hypoksi med iNO under trening, sammenlignet med placebo (normoksisk tilstand). Skulle en hovedeffekt bli funnet, fullføres en Tukey post-hoc t-test for å finne forskjellene. Skulle iNO forbedre V̇O2max, så tyder dette på at en hypoksisk-mediert økning i pulmonal vaskulær motstand er en viktig bidragsyter til nedsatt hjertevolum under moderat og alvorlig hypoksisk trening.