O efeito do óxido nítrico inalado no consumo máximo de oxigênio durante o exercício na hipóxia (iNO)

Fundo

Durante o exercício em condições hipóxicas, a capacidade máxima de exercício, determinada pelo consumo máximo de oxigênio (V̇O2max), é reduzida progressivamente à medida que a tensão inspirada de oxigênio cai. Geralmente, assume-se que essa redução no V̇O2max resulta inteiramente de uma redução no conteúdo de oxigênio arterial. No entanto, trabalhos anteriores em casos graves de hipóxia demonstraram uma redução maior do que a esperada no V̇O2max. Além disso, o prejuízo induzido pela hipóxia no V̇O2max não pode ser inteiramente explicado pela redução da tensão inspirada de O2 e sugere que outros mecanismos contribuem para a queda do V̇O2max. Pesquisas anteriores mostraram que a troca gasosa pulmonar prejudicada e o débito cardíaco de pico reduzido, além do conteúdo reduzido de oxigênio arterial, foram os principais contribuintes para o V̇O2max prejudicado na hipóxia grave (10,5% de oxigênio inspirado). A razão para o comprometimento da troca gasosa e redução do débito cardíaco ainda não está clara, no entanto, foi levantada a hipótese de que a vasoconstrição pulmonar hipóxica (HPV) pode aumentar a resistência vascular pulmonar e a pressão da artéria pulmonar durante o exercício muito pesado. Os aumentos mediados pelo HPV na resistência vascular pulmonar aumentariam o trabalho do coração direito e potencialmente prejudicariam a capacidade de bombeamento do coração, levando a uma redução no volume sistólico e, finalmente, no débito cardíaco. O HPV foi detectado, mesmo em hipóxia leve (15-18% de oxigênio inspirado), em humanos saudáveis. O óxido nítrico inalado (NOi) é um vasodilatador pulmonar seletivo e demonstrou reduzir a resistência vascular pulmonar durante o exercício em pacientes com disfunção vascular pulmonar (ou seja, doença pulmonar obstrutiva crônica). Além disso, foi demonstrado que o iNO libera o HPV em indivíduos saudáveis. Se o iNO pode prevenir o HPV, isso atenuaria o aumento da resistência vascular pulmonar em moderada (~13,6% oxigênio inspirado) e hipóxia mais grave (~12,1% de oxigênio inspirado) e melhorar o V̇O2max durante o exercício hipóxico. Portanto, hipotetizamos que o iNO melhorará o V̇O2máx durante o exercício em hipóxia moderada e grave, secundária à redução da pressão sistólica da artéria pulmonar, levando ao aumento do volume sistólico e do débito cardíaco máximo. Além disso, melhorias maiores no V̇O2max, com iNO, serão observadas em condições de hipóxia grave, quando comparadas à alteração mediada por iNO no V̇O2max em hipóxia moderada. Isso forneceria evidências conclusivas de que a vasculatura pulmonar é um dos principais contribuintes para a redução do V̇O2max em condições de hipóxia moderada e grave.

Objetivos do teste

Objetivo: Examinar o efeito do iNO no consumo máximo de oxigênio (V̇O2max) durante o exercício em hipóxia.

Hipótese: O NO inalado melhorará o V̇O2máx durante o exercício hipóxico, secundário ao aumento do volume sistólico e do débito cardíaco máximo. Uma melhora maior no V̇O2max, com iNO, será observada em condições de hipóxia mais severas, quando comparada à mudança mediada por iNO no V̇O2max em hipóxia moderada.

Desenho do estudo: Desenho randomizado, duplo-cego, cruzado.

Protocolo do estudo: Seis sessões serão concluídas em um período de 3 semanas na seguinte ordem: Dia 1) Inscrição do participante, histórico médico, função pulmonar padrão (PFT) e teste de exercício cardiopulmonar (CPET) respirando normóxia (21% de oxigênio inspirado). Dias 2-5) TCPs experimentais ordenados aleatoriamente durante a respiração A) hipóxia moderada (13,6% de oxigênio inspirado), B) hipóxia grave (12,1% de oxigênio inspirado), C) hipóxia moderada com 40 ppm iNO e D) hipóxia grave com 40 ppm iNO. Dia 6) Testes de repouso e exercício durante a respiração, normóxia, hipóxia moderada e grave e hipóxia moderada e grave com iNO, com medidas de ultrassonografia Doppler para determinar a pressão sistólica arterial pulmonar.

As condições de hipóxia serão comparáveis ​​a uma altitude de 14.000 a 17.000 pés. 17.000 pés seriam equivalentes a ficar no cume do King Peak no Yukon (a 4ª montanha mais alta do Canadá).

No primeiro dia, os participantes preencherão o procedimento de consentimento informado, preencherão um questionário de histórico médico e serão avaliados quanto a exercícios usando um questionário de prontidão para atividade física. Eles serão submetidos a testes de função pulmonar e cardiopulmonar no mesmo dia. Os participantes passarão aproximadamente três horas no laboratório neste dia de teste.

Nos dias 2, 3, 4 e 5, os participantes irão respirar A) hipóxia moderada (13,6% de oxigênio inspirado), B) hipóxia grave (12,1% de oxigênio inspirado), C) hipóxia moderada com 40 ppm iNO e D) hipóxia grave com 40 ppm iNO e ter seu fluxo sanguíneo/débito cardíaco e gases expirados avaliados e o tempo até a exaustão determinado em um teste de exercício cardiopulmonar padrão. Antes do segundo dia, a ordem das condições será randomizada em bloco para garantir que ambos os CPETs de uma concentração de oxigênio (12,1 ou 13,6%) sejam concluídos antes que a segunda condição de concentração de oxigênio seja iniciada.

No dia 2, o participante ficará deitado em decúbito dorsal e descansará por 5 minutos. A pressão arterial em repouso será determinada por meio de ausculta manual. O débito cardíaco de repouso será avaliado por meio de cardiografia de impedância não invasiva e a saturação de oxigênio estimada por oximetria de pulso. A ventilação será medida a partir da análise do gás expirado. Após essas medições, o sujeito começará a respirar uma das quatro condições experimentais (veja acima). Após um período de lavagem de 5 minutos, os registros de ventilação, débito cardíaco e saturação de oxigênio serão repetidos. Os participantes então realizarão um teste de exercício cardiopulmonar padrão enquanto continuam a respirar o ar normóxico. Os participantes passarão aproximadamente três horas no laboratório neste dia de teste.

Os dias 3, 4 e 5 serão idênticos ao dia 2, exceto que os participantes respirarão as outras condições experimentais.

No dia 6, o sujeito ficará deitado em decúbito dorsal e descansará por 5 minutos para obter medições de linha de base em supino. Em seguida, os participantes se sentarão eretos e as medições da linha de base serão registradas. A pressão arterial sistêmica em repouso será determinada por meio de ausculta manual e a pressão arterial sistólica arterial pulmonar será determinada por ultrassonografia cardíaca. O débito cardíaco em repouso será avaliado por meio de cardiografia de impedância não invasiva. As medições de repouso serão realizadas durante a respiração durante a respiração, normóxia, hipóxia moderada e grave e hipóxia moderada e grave com iNO (ordem randomizada). Os participantes então completaram sessões curtas de exercícios leves em uma intensidade fixa e todas as medições foram repetidas enquanto respiravam normóxia, hipóxia moderada e grave e hipóxia moderada e grave com iNO (ordem aleatória). Os participantes da pesquisa se exercitarão em intensidade leve por um total de aproximadamente 25 minutos (5 minutos por condições). Tanto para as medições em repouso quanto para as medições de exercício, um tempo de washout de 10 minutos será fornecido ao alternar entre as condições.

Duração do participante: Cada visita levará aproximadamente 3 horas. O tempo total de duração para cada participante será de aproximadamente 18 horas.

Intervenção

Intervenção com óxido nítrico inalado: O NO inalado é um vasodilatador pulmonar seletivo e demonstrou melhorar o fluxo sanguíneo para áreas pulmonares bem ventiladas (ou seja, melhorar a combinação ventilação-perfusão) em condições com tônus ​​vascular elevado. Foi demonstrado anteriormente que o NO inalado reduz a pressão da artéria pulmonar durante o exercício em pacientes com doença pulmonar, sem afetar a pressão arterial sistêmica. É importante notar que um vasodilatador pulmonar seletivo será usado em vez de um vasodilatador infundido por via intravenosa (p. prostaciclina) para evitar vasodilatação sistêmica, hipotensão arterial grave e síncope 19-20. Consistente com o trabalho anterior, uma dose padrão de 40 ppm de NO inalado será administrada usando um circuito sem reinalação.

Análise estatística e interpretação Uma ANOVA de medidas repetidas de 1 via será usada para avaliar as mudanças no V̇O2max com 1) hipóxia moderada e grave e, 2) hipóxia moderada e grave com iNO durante o exercício, quando comparado ao placebo (condição normóxica). Se um efeito principal for encontrado, um teste t post-hoc de Tukey deve ser concluído para localizar as diferenças. Se o iNO melhorar o V̇O2max, isso sugeriria que um aumento mediado pela hipóxia na resistência vascular pulmonar é um contribuinte chave para o débito cardíaco prejudicado durante o exercício hipóxico moderado e grave.