Het effect van geïnhaleerd stikstofmonoxide op het maximale zuurstofverbruik tijdens inspanning bij hypoxie (iNO)

Achtergrond

Tijdens inspanning in hypoxische omstandigheden wordt de maximale inspanningscapaciteit, zoals bepaald door maximale zuurstofopname (V̇O2max), progressief verminderd naarmate de ingeademde zuurstofspanning afneemt. Algemeen wordt aangenomen dat deze verlaging van V̇O2max volledig het gevolg is van een verlaging van het arteriële zuurstofgehalte. Eerder werk in ernstige gevallen van hypoxie heeft echter een groter dan verwachte vermindering van V̇O2max aangetoond. Verder kon de door hypoxie veroorzaakte verslechtering van V̇O2max niet volledig worden verklaard door de verminderde ingeademde O2-spanning en suggereert dat andere mechanismen bijdragen aan de daling van V̇O2max. Eerder onderzoek toonde aan dat een gestoorde pulmonale gasuitwisseling en een verminderd piekminuutvolume, naast het verminderde arteriële zuurstofgehalte, in belangrijke mate bijdragen aan de verminderde V̇O2max bij ernstige hypoxie (10,5% ingeademde zuurstof). De reden voor de stoornis in de gasuitwisseling en de verminderde cardiale output is momenteel onduidelijk, maar er wordt aangenomen dat hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV) de pulmonale vasculaire weerstand en de pulmonale arteriële druk tijdens zeer zware inspanning kan verhogen. HPV-gemedieerde verhogingen van de pulmonale vasculaire weerstand zouden het werk van het rechterhart vergroten en mogelijk de pompcapaciteit van het hart aantasten, wat leidt tot een vermindering van het slagvolume en, uiteindelijk, van het hartminuutvolume. HPV is gedetecteerd, zelfs bij milde hypoxie (15-18% ingeademde zuurstof), bij gezonde mensen. Geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) is een selectieve pulmonale vasodilatator en het is aangetoond dat het de pulmonale vasculaire weerstand vermindert tijdens inspanning bij patiënten met pulmonale vasculaire disfunctie (d.w.z. chronische obstructieve longziekte). Verder is aangetoond dat iNO HPV afgeeft bij gezonde personen. Als iNO HPV kan voorkomen, zou dit de toename van de pulmonale vasculaire weerstand bij matige (~13,6% ingeademde zuurstof) en ernstigere (~12,1% ingeademde zuurstof) hypoxie en verbeteren V̇O2max tijdens hypoxische inspanning. Daarom veronderstellen we dat de iNO de V̇O2max zal verbeteren tijdens inspanning bij matige en ernstige hypoxie, secundair aan een verminderde systolische druk in de longslagader, wat leidt tot een groter slagvolume en een hoger hartminuutvolume. Verder zullen grotere verbeteringen in V̇O2max, met iNO, worden waargenomen bij ernstige hypoxie, in vergelijking met de iNO-gemedieerde verandering in V̇O2max bij matige hypoxie. Dit zou sluitend bewijs leveren dat de pulmonale vasculatuur een belangrijke bijdrage levert aan verminderde V̇O2max in zowel matige als ernstige hypoxische aandoeningen.

Proefdoelstellingen

Doel: het effect van iNO op het maximale zuurstofverbruik (V̇O2max) tijdens inspanning bij hypoxie onderzoeken.

Hypothese: Geïnhaleerde NO zal de V̇O2max verbeteren tijdens hypoxische inspanning, secundair aan een groter slagvolume en een hoger hartminuutvolume. Een grotere verbetering in V̇O2max, met iNO, zal worden waargenomen bij ernstigere hypoxie-aandoeningen, in vergelijking met de iNO-gemedieerde verandering in V̇O2max bij matige hypoxie.

Studieopzet: gerandomiseerd dubbelblind cross-over design.

Studieprotocol: Zes sessies worden voltooid over een periode van 3 weken in de volgende volgorde: Dag 1) Deelnemerinschrijving, medische geschiedenis, standaard longfunctie (PFT) en cardiopulmonale inspanningstest (CPET) ademhalingsnormoxie (21% ingeademde zuurstof). Dagen 2-5) Willekeurig geordende experimentele CPET's tijdens het ademen A) matige hypoxie (13,6% ingeademde zuurstof), B) ernstige hypoxie (12,1% ingeademde zuurstof), C) matige hypoxie met 40 ppm iNO, en D) ernstige hypoxie met 40 ppm iNO. Dag 6) Rust- en inspanningsproeven tijdens het ademen, normoxie, matige en ernstige hypoxie, en matige en ernstige hypoxie met iNO, met echografie Doppler-metingen om de systolische druk in de pulmonale arteriën te bepalen.

De hypoxie-omstandigheden zullen vergelijkbaar zijn met een hoogte van 14.000-17.000 voet. 17.000 voet zou gelijk zijn aan het staan ​​op de top van King Peak in de Yukon (de 4e hoogste berg in Canada).

Op dag 1 voltooien de deelnemers de procedure voor geïnformeerde toestemming, vullen ze een vragenlijst over de medische geschiedenis in en worden ze gescreend op lichaamsbeweging met behulp van een vragenlijst over de gereedheid voor fysieke activiteit. Ze ondergaan op dezelfde dag longfunctie- en cardiopulmonale inspanningstesten. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Op dag 2, 3, 4 en 5 ademen de deelnemers A) matige hypoxie (13,6% ingeademde zuurstof), B) ernstige hypoxie (12,1% ingeademde zuurstof), C) matige hypoxie met 40 ppm iNO, en D) ernstige hypoxie met 40 ppm iNO en hun bloedstroom/cardiale output en uitgeademd gas laten evalueren, en de tijd tot uitputting laten bepalen in een standaard cardiopulmonale inspanningstest. Voorafgaand aan dag twee wordt de volgorde van de condities bloksgewijs gerandomiseerd om ervoor te zorgen dat beide CPET's van één zuurstofconcentratie (12,1 of 13,6%) zijn voltooid voordat de tweede zuurstofconcentratieconditie wordt gestart.

Op dag 2 ligt de deelnemer op zijn rug en krijgt hij 5 minuten rust. Hun bloeddruk in rust zal worden bepaald met behulp van handmatige auscultatie. Het hartminuutvolume in rust wordt geëvalueerd met behulp van niet-invasieve impedantiecardiografie en de zuurstofverzadiging wordt geschat met pulsoximetrie. Ventilatie wordt gemeten aan de hand van uitgeademde gasanalyse. Na deze metingen begint de proefpersoon een van de vier experimentele omstandigheden te ademen (zie hierboven). Na een inwasperiode van 5 minuten worden de opnames van ventilatie, hartminuutvolume en zuurstofsaturatie herhaald. Deelnemers zullen dan een standaard cardiopulmonale inspanningstest uitvoeren terwijl ze de normoxische lucht blijven inademen. De deelnemers zullen op deze testdag ongeveer drie uur in het laboratorium doorbrengen.

Dag 3, 4 en 5 zijn identiek aan dag 2, behalve dat deelnemers de andere experimentele omstandigheden zullen inademen.

Op dag 6 zal de proefpersoon op zijn rug liggen en 5 minuten rusten om basislijnmetingen in rugligging te verkrijgen. Daarna gaan de deelnemers rechtop zitten en worden de nulmetingen geregistreerd. Hun systemische bloeddruk in rust zal worden bepaald met behulp van handmatige auscultatie en de pulmonale arteriële systolische arteriële druk zal worden bepaald door middel van cardiale echografie. Het hartminuutvolume in rust wordt geëvalueerd met behulp van niet-invasieve impedantiecardiografie. De rustmetingen worden uitgevoerd tijdens het ademen tijdens het ademen, normoxie, matige en ernstige hypoxie, en matige en ernstige hypoxie met iNO (volgorde gerandomiseerd). Deelnemers zullen dan korte periodes van lichte oefeningen met een vaste intensiteit voltooien en alle metingen zullen worden herhaald terwijl ze ademen normoxia, matige en ernstige hypoxie, en matige en ernstige hypoxie met iNO (willekeurige volgorde). De onderzoeksdeelnemers zullen in totaal ~25 minuten (5 minuten per conditie) trainen met een lichte intensiteit. Voor zowel de rust- als inspanningsmetingen wordt een uitspoeltijd van 10 minuten gegeven bij het wisselen tussen condities.

Duur van de deelnemer: Elk bezoek duurt ongeveer 3 uur. De totale tijdsduur voor elke deelnemer is ongeveer 18 uur.

Interventie

Geïnhaleerde stikstofmonoxide-interventie: geïnhaleerde NO is een selectieve pulmonale vasodilatator en het is aangetoond dat het de bloedtoevoer naar goed geventileerde longgebieden (d.w.z. ventilatie-perfusie-matching verbeteren) bij aandoeningen met verhoogde vasculaire tonus. Eerder is aangetoond dat geïnhaleerde NO de druk in de longslagader verlaagt tijdens inspanning bij patiënten met longziekte, zonder de systemische bloeddruk te beïnvloeden. Het is belangrijk op te merken dat een selectieve pulmonale vasodilatator zal worden gebruikt in plaats van een intraveneus toegediende vasodilatator (bijv. prostacycline) om systemische vasodilatatie, ernstige arteriële hypotensie en syncope 19-20 te voorkomen. In overeenstemming met eerder werk zal een standaarddosis van 40 ppm geïnhaleerde NO worden toegediend met behulp van een circuit zonder rebreathing.

Statistische analyse en interpretatie Een 1-weg herhaalde ANOVA-meting zal worden gebruikt om de veranderingen in V̇O2max te evalueren met 1) matige en ernstige hypoxie en 2) matige en ernstige hypoxie met iNO tijdens inspanning, in vergelijking met placebo (normoxische toestand). Als er een hoofdeffect wordt gevonden, wordt een Tukey post-hoc t-test uitgevoerd om de verschillen op te sporen. Mocht iNO de V̇O2max verbeteren, dan zou dit erop wijzen dat een door hypoxie gemedieerde toename van de pulmonale vasculaire weerstand een belangrijke bijdrage levert aan verminderde cardiale output tijdens matige en ernstige hypoxische inspanning.