Effekten af ​​inhaleret nitrogenoxid på maksimalt iltforbrug under træning ved hypoxi (iNO)

Baggrund

Under træning under hypoxiske forhold reduceres den maksimale træningskapacitet, som bestemt af maksimal iltoptagelse (V̇O2max), gradvist, efterhånden som den inspirerede iltspænding falder. Det antages generelt, at denne reduktion i V̇O2max udelukkende skyldes en reduktion i arterielt oxygenindhold. Tidligere arbejde i alvorlige tilfælde af hypoxi har dog vist en større end forventet reduktion i V̇O2max. Ydermere kunne den hypoxi-inducerede svækkelse af V̇O2max ikke forklares fuldstændigt af den reducerede inspirerede O2-spænding og tyder på, at andre mekanismer bidrager til faldet i V̇O2max. Tidligere forskning har vist, at nedsat pulmonal gasudveksling og reduceret maksimalt hjertevolumen, ud over det reducerede arterielle iltindhold, var vigtige bidragydere til den svækkede V̇O2max ved svær hypoxi (10,5 % indåndet ilt). Årsagen til svækkelsen af ​​gasudvekslingen og reduceret hjertevolumen er i øjeblikket uklar, men det er blevet antaget, at hypoxisk pulmonal vasokonstriktion (HPV) kan øge pulmonal vaskulær modstand og pulmonal arterietryk under meget tung træning. HPV-medierede stigninger i pulmonal vaskulær modstand vil øge højre hjertearbejde og potentielt forringe hjertets pumpekapacitet, hvilket fører til en reduktion i slagvolumen og i sidste ende hjertevolumen. HPV er blevet påvist, selv ved mild hypoxi (15-18 % indåndet ilt), hos raske mennesker. Inhaleret nitrogenoxid (iNO) er en selektiv pulmonal vasodilator og har vist sig at reducere pulmonal vaskulær modstand under træning hos patienter med pulmonal vaskulær dysfunktion (dvs. kronisk obstruktiv lungesygdom). Yderligere har iNO vist sig at frigive HPV hos raske individer. Hvis iNO kan forhindre HPV, ville dette afbøde stigningen i pulmonal vaskulær modstand i moderat (~13,6 % indåndet oxygen) og mere alvorlig (~12,1 % indåndet oxygen) hypoxi og forbedre V̇O2max under hypoxisk træning. Derfor antager vi, at iNO vil forbedre V̇O2max under træning ved moderat og svær hypoxi, sekundært til reduceret pulmonalarteriesystolisk tryk, hvilket fører til øget slagvolumen og peak cardiac output. Yderligere vil større forbedringer i V̇O2max, med iNO, blive observeret under alvorlige hypoxiforhold, sammenlignet med den iNO-medierede ændring i V̇O2max ved moderat hypoxi. Dette ville give afgørende bevis for, at lungevaskulaturen er en vigtig bidragyder til reduceret V̇O2max under både moderate og svære hypoxiske tilstande.

Forsøgsmål

Formål: At undersøge effekten af ​​iNO på maksimalt iltforbrug (V̇O2max) under træning ved hypoxi.

Hypotese: Inhaleret NO vil forbedre V̇O2max under hypoxisk træning, sekundært til øget slagvolumen og maksimalt hjertevolumen. En større forbedring i V̇O2max, med iNO, vil blive observeret under mere alvorlige hypoxitilstande sammenlignet med den iNO-medierede ændring i V̇O2max ved moderat hypoxi.

Studiedesign: Randomiseret dobbelt-blind cross-over design.

Undersøgelsesprotokol: Seks sessioner vil blive gennemført over en 3-ugers periode i følgende rækkefølge: Dag 1) Deltagertilmelding, sygehistorie, standard lungefunktion (PFT) og cardiopulmonal anstrengelsestest (CPET) vejrtrækningsnormoksi (21 % inspireret ilt). Dage 2-5) Tilfældigt ordnede eksperimentelle CPET'er, mens de enten trækker vejret A) moderat hypoxi (13,6 % indåndet oxygen), B) svær hypoxi (12,1 % indåndet oxygen), C) moderat hypoxi med 40 ppm iNO og D) svær hypoxi med 40 ppm iNO. Dag 6) Hvile- og træningsforsøg under vejrtrækning, normoksi, moderat og svær hypoxi og moderat og svær hypoxi med iNO, med ultralyds-dopplermålinger til bestemmelse af pulmonalt arterielt systolisk tryk.

Hypoxiforholdene vil kunne sammenlignes med at være i en højde på 14.000-17.000 fod. 17.000 fod ville svare til at stå på toppen af ​​King Peak i Yukon (det 4. højeste bjerg i Canada).

På dag 1 vil deltagerne fuldføre proceduren med informeret samtykke, udfylde et spørgeskema om sygehistorie og blive screenet for træning ved hjælp af et spørgeskema, der er parat til fysisk aktivitet. De vil gennemgå lungefunktions- og hjerte-lungeanstrengelsestest samme dag. Deltagerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdag.

På dag 2, 3, 4 og 5 vil deltagerne trække vejret A) moderat hypoxi (13,6 % indåndet oxygen), B) svær hypoxi (12,1 % indåndet oxygen), C) moderat hypoxi med 40 ppm iNO og D) svær hypoxi med 40 ppm iNO og få deres blodgennemstrømning/hjertevolumen og udløbet gas evalueret, og tid til udmattelse bestemt i en standard kardiopulmonal træningstest. Før dag to vil rækkefølgen af ​​betingelser blive blokeret randomiseret for at sikre, at begge CPET'er fra en iltkoncentration (enten 12,1 eller 13,6 %) er afsluttet, før den anden iltkoncentrationstilstand påbegyndes.

På dag 2 vil deltageren ligge på ryggen og hvile i 5 minutter. Deres hvileblodtryk vil blive bestemt ved hjælp af manuel auskultation. Hvilende hjerteoutput vil blive evalueret ved hjælp af ikke-invasiv impedanskardiografi og iltmætning estimeret med pulsoximetri. Ventilation vil blive målt ud fra analyse af udløbet gas. Efter disse målinger vil forsøgspersonen begynde at trække vejret i en af ​​de fire eksperimentelle forhold (se ovenfor). Efter en 5 minutters indvaskningsperiode vil ventilation, hjertevolumen og iltmætning blive gentaget. Deltagerne vil derefter udføre en standard kardiopulmonal træningstest, mens de fortsætter med at indånde den normoksiske luft. Deltagerne vil tilbringe cirka tre timer i laboratoriet på denne testdag.

Dag 3, 4 og 5 vil være identiske med dag 2, bortset fra at deltagerne trækker vejret i de andre eksperimentelle forhold.

På dag 6 vil forsøgspersonen ligge på ryggen og hvile i 5 minutter for at opnå liggende baseline-målinger. Efterfølgende vil deltagerne sidde oprejst, og basislinjemålinger vil blive registreret. Deres hvilende systemiske blodtryk vil blive bestemt ved hjælp af manuel auskultation, og pulmonalt arterielt systolisk arterielt tryk vil blive bestemt ved hjerte-ultralydsbilleddannelse. Hvilende hjerteoutput vil blive evalueret ved hjælp af ikke-invasiv impedanskardiografi. Hvilemålingerne vil blive gennemført under vejrtrækning under vejrtrækning, normoksi, moderat og svær hypoxi og moderat og svær hypoxi med iNO (rækkefølge randomiseret). Deltagerne vil derefter gennemføre korte anfald af let træning med en fast intensitet, og alle målinger vil blive gentaget, mens de trækker vejret normoksi, moderat og svær hypoxi og moderat og svær hypoxi med iNO (rækkefølge randomiseret). Forskningsdeltagerne vil træne ved en let intensitet i i alt ~25 minutter (5 minutter pr. forhold). For både hvile- og træningsmålingerne vil der blive givet en udvaskningstid på 10 minutter, når der skiftes mellem forhold.

Deltagervarighed: Hvert besøg vil tage cirka 3 timer. Den samlede tidsvarighed for hver deltager vil være cirka 18 timer.

Intervention

Inhaleret nitrogenoxidintervention: Inhaleret NO er ​​en selektiv pulmonal vasodilator og har vist sig at forbedre blodgennemstrømningen til velventilerede lungeområder (dvs. forbedre ventilation-perfusions-tilpasning) under forhold med forhøjet vaskulær tonus. Inhaleret NO har tidligere vist sig at sænke pulmonalarterietrykket under træning hos patienter med lungesygdomme, mens det ikke påvirker det systemiske blodtryk. Det er vigtigt at bemærke, at en selektiv pulmonal vasodilator vil blive brugt i stedet for en intravenøst ​​infunderet vasodilator (f. prostacyclin) for at undgå systemisk vasodilatation, alvorlig arteriel hypotension og synkope 19-20. I overensstemmelse med tidligere arbejde vil en standarddosis på 40 ppm af inhaleret NO blive administreret ved hjælp af et ikke-genåndende kredsløb.

Statistisk analyse og fortolkning En 1-vejs gentagne målinger ANOVA vil blive brugt til at evaluere ændringerne i V̇O2max med 1) moderat og svær hypoxi og 2) moderat og svær hypoxi med iNO under træning, sammenlignet med placebo (normoksisk tilstand). Skulle der findes en hovedeffekt, gennemføres en Tukey post-hoc t-test for at lokalisere forskellene. Skulle iNO forbedre V̇O2max, så tyder det på, at en hypoxisk-medieret stigning i pulmonal vaskulær modstand er en nøglemedvirkende faktor til nedsat hjerteoutput under moderat og svær hypoxisk træning.