Die Wirkung von eingeatmetem Stickoxid auf den maximalen Sauerstoffverbrauch während des Trainings in Hypoxie (iNO)

Hintergrund

Während des Trainings unter hypoxischen Bedingungen wird die maximale Trainingskapazität, die durch die maximale Sauerstoffaufnahme (V̇O2max) bestimmt wird, schrittweise reduziert, wenn die eingeatmete Sauerstoffspannung fällt. Es wird allgemein angenommen, dass diese Verringerung von V̇O2max ausschließlich auf eine Verringerung des arteriellen Sauerstoffgehalts zurückzuführen ist. Frühere Arbeiten in schweren Fällen von Hypoxie haben jedoch eine stärker als erwartete Verringerung von V̇O2max gezeigt. Darüber hinaus konnte die durch Hypoxie induzierte Beeinträchtigung von V̇O2max nicht vollständig durch die reduzierte eingeatmete O2-Spannung erklärt werden und deutet darauf hin, dass andere Mechanismen zum Abfall von V̇O2max beitragen. Frühere Untersuchungen zeigten, dass ein gestörter pulmonaler Gasaustausch und ein reduziertes maximales Herzzeitvolumen zusätzlich zum reduzierten arteriellen Sauerstoffgehalt die Hauptursachen für die beeinträchtigte V̇O2max bei schwerer Hypoxie (10,5 % eingeatmeter Sauerstoff) waren. Der Grund für die Beeinträchtigung des Gasaustauschs und das reduzierte Herzzeitvolumen ist derzeit unklar, es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass eine hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) den pulmonalen Gefäßwiderstand und den pulmonalen Arteriendruck während sehr schwerer Belastung erhöhen kann. HPV-vermittelte Erhöhungen des pulmonalen Gefäßwiderstands würden die Arbeit des rechten Herzens erhöhen und möglicherweise die Pumpleistung des Herzens beeinträchtigen, was zu einer Verringerung des Schlagvolumens und letztendlich des Herzzeitvolumens führen würde. HPV wurde sogar bei leichter Hypoxie (15–18 % eingeatmeter Sauerstoff) bei gesunden Menschen nachgewiesen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) ist ein selektiver pulmonaler Vasodilatator und reduziert nachweislich den pulmonalen Gefäßwiderstand während des Trainings bei Patienten mit pulmonaler Gefäßfunktionsstörung (d. h. chronisch obstruktive Lungenerkrankung). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass iNO bei gesunden Personen HPV freisetzt. Wenn iNO HPV verhindern kann, würde dies den Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands bei moderaten (~13,6 % eingeatmeter Sauerstoff) und schwerere (~12,1 % eingeatmeter Sauerstoff) Hypoxie und verbessern V̇O2max während hypoxischer Belastung. Daher nehmen wir an, dass das iNO die V̇O2max während des Trainings bei mäßiger und schwerer Hypoxie verbessern wird, sekundär zu einem reduzierten systolischen Druck der Lungenarterie, was zu einem erhöhten Schlagvolumen und einer maximalen Herzleistung führt. Darüber hinaus werden bei schweren Hypoxiezuständen größere Verbesserungen von V̇O2max mit iNO beobachtet, verglichen mit der iNO-vermittelten Änderung von V̇O2max bei mäßiger Hypoxie. Dies würde schlüssige Beweise dafür liefern, dass das Lungengefäßsystem sowohl unter mittelschweren als auch unter schweren hypoxischen Bedingungen einen Schlüsselbeitrag zu einer reduzierten V̇O2max leistet.

Versuchsziele

Zweck: Untersuchung der Wirkung von iNO auf den maximalen Sauerstoffverbrauch (V̇O2max) während des Trainings in Hypoxie.

Hypothese: Inhaliertes NO verbessert V̇O2max während hypoxischer Belastung, sekundär zu erhöhtem Schlagvolumen und maximalem Herzzeitvolumen. Eine größere Verbesserung von V̇O2max mit iNO wird bei schwereren Hypoxiebedingungen beobachtet, verglichen mit der iNO-vermittelten Änderung von V̇O2max bei mäßiger Hypoxie.

Studiendesign: Randomisiertes, doppelblindes Crossover-Design.

Studienprotokoll: Sechs Sitzungen werden über einen Zeitraum von 3 Wochen in der folgenden Reihenfolge durchgeführt: Tag 1) Teilnehmerregistrierung, Krankengeschichte, Standard-Lungenfunktion (PFT) und kardiopulmonaler Belastungstest (CPET) Atmungsnormoxie (21 % eingeatmeter Sauerstoff). Tage 2–5) Zufällig geordnete experimentelle CPETs, während entweder A) mäßige Hypoxie (13,6 % eingeatmeter Sauerstoff), B) schwere Hypoxie (12,1 % eingeatmeter Sauerstoff), C) mäßige Hypoxie mit 40 ppm iNO und D) schwere Hypoxie mit atmeten 40 ppm iNO. Tag 6) Ruhe- und Belastungsversuche bei Atmung, Normoxie, mittelschwerer und schwerer Hypoxie sowie mittelschwerer und schwerer Hypoxie mit iNO, mit Ultraschall-Doppler-Messungen zur Bestimmung des pulmonalarteriellen systolischen Drucks.

Die Hypoxiebedingungen sind vergleichbar mit einer Höhe von 14.000 bis 17.000 Fuß. 17.000 Fuß würden dem Stand auf dem Gipfel des King Peak im Yukon (dem vierthöchsten Berg Kanadas) entsprechen.

An Tag 1 werden die Teilnehmer das Einwilligungsverfahren absolvieren, einen Fragebogen zur Anamnese ausfüllen und anhand eines Fragebogens zur Bereitschaft zu körperlicher Aktivität auf körperliche Aktivität untersucht. Sie werden noch am selben Tag einer Lungenfunktions- und Herz-Lungen-Ergometrie unterzogen. Die Teilnehmer verbringen an diesem Testtag etwa drei Stunden im Labor.

An den Tagen 2, 3, 4 und 5 atmen die Teilnehmer A) mäßige Hypoxie (13,6 % eingeatmeter Sauerstoff), B) schwere Hypoxie (12,1 % eingeatmeter Sauerstoff), C) mäßige Hypoxie mit 40 ppm iNO und D) schwere Hypoxie mit 40 ppm iNO und lassen ihren Blutfluss/das Herzzeitvolumen und das ausgeatmete Gas bewerten und die Zeit bis zur Erschöpfung in einem standardmäßigen kardiopulmonalen Belastungstest bestimmen. Vor dem zweiten Tag wird die Reihenfolge der Bedingungen blockweise randomisiert, um sicherzustellen, dass beide CPETs von einer Sauerstoffkonzentration (entweder 12,1 oder 13,6 %) abgeschlossen sind, bevor die zweite Sauerstoffkonzentrationsbedingung eingeleitet wird.

An Tag 2 liegt der Teilnehmer auf dem Rücken und wird 5 Minuten lang ausgeruht. Ihr Ruheblutdruck wird mittels manueller Auskultation bestimmt. Das Ruhe-Herzzeitvolumen wird mittels nicht-invasiver Impedanzkardiographie bewertet und die Sauerstoffsättigung mit Pulsoximetrie geschätzt. Die Beatmung wird anhand der Exspirationsgasanalyse gemessen. Nach diesen Messungen beginnt die Testperson, eine der vier experimentellen Bedingungen zu atmen (siehe oben). Nach einer 5-minütigen Einwaschphase werden die Aufzeichnungen von Beatmung, Herzzeitvolumen und Sauerstoffsättigung wiederholt. Die Teilnehmer führen dann einen standardmäßigen kardiopulmonalen Belastungstest durch, während sie weiterhin die normoxische Luft einatmen. Die Teilnehmer verbringen an diesem Testtag etwa drei Stunden im Labor.

Tag 3, 4 und 5 sind identisch mit Tag 2, außer dass die Teilnehmer die anderen experimentellen Bedingungen atmen.

An Tag 6 wird das Subjekt auf dem Rücken liegen und für 5 Minuten ruhen, um Basislinienmessungen in Rückenlage zu erhalten. Anschließend sitzen die Teilnehmer aufrecht und die Grundlinienmessungen werden aufgezeichnet. Ihr systemischer Ruheblutdruck wird mittels manueller Auskultation bestimmt und der pulmonalarterielle systolische arterielle Druck wird mittels kardialer Ultraschallbildgebung bestimmt. Das Herzzeitvolumen in Ruhe wird mit nichtinvasiver Impedanzkardiographie bewertet. Die Ruhemessungen werden während der Atmung während der Atmung, Normoxie, mittelschwerer und schwerer Hypoxie und mittelschwerer und schwerer Hypoxie mit iNO durchgeführt (Reihenfolge randomisiert). Die Teilnehmer werden dann kurze leichte Übungseinheiten mit fester Intensität absolvieren und alle Messungen werden wiederholt, während sie Normoxie, mittelschwere und schwere Hypoxie und mittelschwere und schwere Hypoxie mit iNO atmen (Reihenfolge randomisiert). Die Forschungsteilnehmer trainieren bei einer leichten Intensität für insgesamt ~25 Minuten (5 Minuten pro Bedingung). Sowohl für die Ruhe- als auch für die Belastungsmessungen wird beim Wechseln zwischen den Bedingungen eine Auswaschzeit von 10 Minuten angegeben.

Dauer der Teilnehmer: Jeder Besuch dauert ungefähr 3 Stunden. Die Gesamtzeitdauer für jeden Teilnehmer beträgt ca. 18 Stunden.

Intervention

Intervention mit inhaliertem Stickoxid: Inhaliertes NO ist ein selektiver pulmonaler Vasodilatator und verbessert nachweislich die Durchblutung gut belüfteter Lungenbereiche (d. h. Verbesserung des Ventilations-Perfusions-Matching) bei Zuständen mit erhöhtem Gefäßtonus. Es wurde zuvor gezeigt, dass inhaliertes NO den Lungenarteriendruck während des Trainings bei Patienten mit Lungenerkrankungen senkt, während es den systemischen Blutdruck nicht beeinflusst. Es ist wichtig zu beachten, dass anstelle eines intravenös infundierten Vasodilatators ein selektiver pulmonaler Vasodilatator (z. Prostacyclin), um systemische Vasodilatation, schwere arterielle Hypotonie und Synkope zu vermeiden 19-20. In Übereinstimmung mit früheren Arbeiten wird eine Standarddosis von 40 ppm inhaliertem NO unter Verwendung eines Kreislaufs ohne Rückatmung verabreicht.

Statistische Analyse und Interpretation Eine 1-Weg-ANOVA mit wiederholten Messungen wird verwendet, um die Änderungen von V̇O2max mit 1) mäßiger und schwerer Hypoxie und 2) mäßiger und schwerer Hypoxie mit iNO während des Trainings im Vergleich zu Placebo (normoxischer Zustand) zu bewerten. Sollte ein Haupteffekt gefunden werden, wird ein Post-Hoc-t-Test nach Tukey durchgeführt, um die Unterschiede zu lokalisieren. Sollte iNO V̇O2max verbessern, dann würde dies darauf hindeuten, dass ein hypoxisch vermittelter Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands ein wesentlicher Faktor für die Beeinträchtigung des Herzzeitvolumens während mäßiger und schwerer hypoxischer Belastung ist.