Vliv inhalovaného oxidu dusnatého na maximální spotřebu kyslíku při cvičení v hypoxii (iNO)

Pozadí

Během cvičení v hypoxických podmínkách se maximální cvičební kapacita, jak je určena maximálním příjmem kyslíku (V02max), postupně snižuje, jak klesá vdechované napětí kyslíku. Obecně se předpokládá, že toto snížení V02max je zcela výsledkem snížení obsahu arteriálního kyslíku. Předchozí práce v těžkých případech hypoxie však prokázaly větší než očekávané snížení V02max. Dále, hypoxií vyvolané poškození V02max nemohlo být zcela vysvětleno sníženým inspirovaným O2 napětím a naznačuje, že k poklesu V02max přispívají jiné mechanismy. Předchozí výzkum ukázal, že zhoršená plicní výměna plynů a snížený maximální srdeční výdej spolu se sníženým obsahem arteriálního kyslíku byly klíčovými přispěvateli ke zhoršení V̇O2max při těžké hypoxii (10,5 % vdechovaného kyslíku). Důvod poruchy výměny plynů a sníženého srdečního výdeje je v současné době nejasný, existuje však hypotéza, že hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) může zvýšit plicní vaskulární rezistenci a tlak v plicnici při velmi těžké zátěži. HPV zprostředkované zvýšení plicní vaskulární rezistence by zvýšilo práci pravého srdce a potenciálně zhoršilo čerpací kapacitu srdce, což by vedlo ke snížení tepového objemu a v konečném důsledku i srdečního výdeje. HPV byl detekován i při mírné hypoxii (15-18 % vdechovaného kyslíku) u zdravých lidí. Inhalovaný oxid dusnatý (iNO) je selektivní plicní vazodilatátor a bylo prokázáno, že snižuje plicní vaskulární rezistenci během cvičení u pacientů s plicní vaskulární dysfunkcí (tj. chronická obstrukční plicní nemoc). Dále bylo prokázáno, že iNO uvolňuje HPV u zdravých jedinců. Pokud by iNO dokázalo zabránit HPV, zmírnilo by to zvýšení plicní vaskulární rezistence u středních (~13,6 % vdechovaný kyslík) a závažnější (~12,1 % vdechovaného kyslíku) hypoxii a zlepšují V̇O2max během hypoxického cvičení. Proto předpokládáme, že iNO zlepší V̇O2max během cvičení při středně těžké a těžké hypoxii, sekundárně ke snížení systolického tlaku v plicnici, což vede ke zvýšení tepového objemu a maximálnímu srdečnímu výdeji. Dále, větší zlepšení ve V02max s iNO bude pozorováno u těžkých hypoxických stavů ve srovnání se změnou V02max zprostředkovanou iNO u středně těžké hypoxie. To by poskytlo nezvratný důkaz, že plicní vaskulatura je klíčovým přispěvatelem ke snížení V02max u středně těžkých i těžkých hypoxických stavů.

Cíle zkoušek

Účel: Zkoumat vliv iNO na maximální spotřebu kyslíku (V̇O2max) při zátěži v hypoxii.

Hypotéza: Inhalovaný NO zlepší V̇O2max během hypoxického cvičení, sekundárně ke zvýšenému tepovému objemu a špičkovému srdečnímu výdeji. Větší zlepšení V02max s iNO bude pozorováno u závažnějších hypoxických stavů ve srovnání se změnou VO2max zprostředkovanou iNO u středně těžké hypoxie.

Návrh studie: Randomizovaný dvojitě zaslepený křížený design.

Protokol studie: Během 3 týdnů bude dokončeno šest sezení v následujícím pořadí: Den 1) Zápis účastníka, anamnéza, standardní plicní funkce (PFT) a kardiopulmonální zátěžový test (CPET) dýchání normoxie (21 % vdechovaného kyslíku). Dny 2-5) Náhodně uspořádané experimentální CPET při dýchání A) střední hypoxie (13,6 % vdechovaného kyslíku), B) těžká hypoxie (12,1 % vdechovaného kyslíku), C) střední hypoxie s 40 ppm iNO a D) těžká hypoxie s 40 ppm iNO. Den 6) Zkoušky klidu a cvičení při dýchání, normoxii, středně těžké a těžké hypoxii a střední a těžké hypoxii s iNO, s ultrasonografickým Dopplerovým měřením ke stanovení systolického tlaku v plicnici.

Podmínky hypoxie budou srovnatelné s nadmořskou výškou 14 000-17 000 stop. 17 000 stop by odpovídalo postavení na vrchol King Peak v Yukonu (4. nejvyšší hora v Kanadě).

V den 1 účastníci dokončí postup informovaného souhlasu, vyplní dotazník o anamnéze a budou vyšetřeni na cvičení pomocí dotazníku připravenosti na fyzickou aktivitu. Ve stejný den podstoupí vyšetření funkce plic a kardiopulmonální zátěž. V tento testovací den stráví účastníci v laboratoři přibližně tři hodiny.

Ve dnech 2, 3, 4 a 5 budou účastníci dýchat A) střední hypoxii (13,6 % vdechovaného kyslíku), B) těžkou hypoxii (12,1 % vdechovaného kyslíku), C) střední hypoxii s 40 ppm iNO a D) těžkou hypoxii s 40 ppm iNO a nechat si vyhodnotit průtok krve/srdeční výdej a vydechovaný plyn a určit dobu do vyčerpání standardním kardiopulmonálním zátěžovým testem. Před druhým dnem bude pořadí podmínek blokováno náhodně, aby se zajistilo, že oba CPET z jedné koncentrace kyslíku (buď 12,1 nebo 13,6 %) budou dokončeny před zahájením druhé podmínky koncentrace kyslíku.

2. den bude účastník ležet na zádech a odpočívat po dobu 5 minut. Jejich klidový krevní tlak bude stanoven pomocí ruční auskultace. Klidový srdeční výdej bude hodnocen pomocí neinvazivní impedanční kardiografie a saturace kyslíkem odhadnutá pulzní oxymetrií. Ventilace bude měřena z analýzy vydechovaného plynu. Po těchto měřeních začne subjekt dýchat jednu ze čtyř experimentálních podmínek (viz výše). Po 5 minutách proplachování se budou opakovat záznamy ventilace, srdečního výdeje a saturace kyslíkem. Účastníci poté provedou standardní kardiopulmonální zátěžový test, přičemž budou pokračovat v dýchání normoxického vzduchu. V tento testovací den stráví účastníci v laboratoři přibližně tři hodiny.

Den 3, 4 a 5 bude stejný jako den 2 s tím rozdílem, že účastníci budou dýchat ostatní experimentální podmínky.

V den 6 bude subjekt ležet na zádech a odpočívat po dobu 5 minut, aby získal základní měření vleže. Poté se účastníci posadí vzpřímeně a zaznamenají se základní měření. Jejich klidový systémový krevní tlak bude stanoven pomocí manuální auskultace a plicní arteriální systolický arteriální tlak bude stanoven ultrazvukovým zobrazením srdce. Klidový srdeční výdej bude hodnocen pomocí neinvazivní impedanční kardiografie. Klidová měření budou dokončena při dýchání při dýchání, normoxii, střední a těžké hypoxii a střední a těžké hypoxii s iNO (pořadí randomizované). Účastníci poté absolvují krátké záchvaty lehkého cvičení s fixní intenzitou a všechna měření budou opakována při dýchání normoxie, střední a těžké hypoxie a střední a těžké hypoxie s iNO (pořadí randomizované). Účastníci výzkumu budou cvičit při intenzitě světla celkem ~25 minut (5 minut na podmínky). U měření v klidu i při cvičení bude při přepínání mezi podmínkami dán 10minutový čas vymytí.

Délka trvání účastníka: Každá návštěva zabere přibližně 3 hodiny. Celková doba trvání pro každého účastníka bude přibližně 18 hodin.

Zásah

Inhalační zásah oxidu dusnatého: Inhalační NO je selektivní plicní vazodilatátor a bylo prokázáno, že zlepšuje průtok krve do dobře větraných oblastí plic (tj. zlepšit ventilaci-perfuzní přizpůsobení) u stavů se zvýšeným cévním tonusem. Již dříve bylo prokázáno, že inhalovaný NO snižuje tlak v plicnici během cvičení u pacientů s plicním onemocněním, přičemž neovlivňuje systémový krevní tlak. Je důležité poznamenat, že se použije selektivní plicní vazodilatátor namísto intravenózně podávaného vazodilatátoru (např. prostacyklin), aby se zabránilo systémové vazodilataci, těžké arteriální hypotenzi a synkopě 19-20. V souladu s předchozí prací bude standardní dávka 40 ppm inhalovaného NO podávána pomocí bezrespiračního okruhu.

Statistická analýza a interpretace Jednocestná opakovaná měření ANOVA se použije k vyhodnocení změn V02max s 1) středně těžkou a těžkou hypoxií a 2) středně těžkou a těžkou hypoxií s iNO během cvičení ve srovnání s placebem (normoxický stav). Pokud se zjistí hlavní účinek, provede se Tukeyho post-hoc t-test, aby se zjistily rozdíly. Pokud by iNO zlepšil V̇O2max, pak by to naznačovalo, že hypoxií zprostředkované zvýšení plicní vaskulární rezistence je klíčovým přispěvatelem ke zhoršenému srdečnímu výdeji během středně těžké a těžké hypoxické zátěže.