L'effet de l'oxyde nitrique inhalé sur la consommation maximale d'oxygène pendant l'exercice en hypoxie (iNO)

Fond

Pendant l'exercice dans des conditions hypoxiques, la capacité d'exercice maximale, telle que déterminée par la consommation maximale d'oxygène (V̇O2max), est réduite progressivement à mesure que la tension d'oxygène inspirée diminue. On suppose généralement que cette réduction de V̇O2max résulte entièrement d'une réduction de la teneur artérielle en oxygène. Cependant, des travaux antérieurs sur des cas graves d'hypoxie ont démontré une réduction plus importante que prévu de la V̇O2max. De plus, l'altération de la V̇O2max induite par l'hypoxie ne peut pas être entièrement expliquée par la réduction de la tension d'O2 inspirée et suggère que d'autres mécanismes contribuent à la baisse de la V̇O2max. Des recherches antérieures ont montré que l'altération des échanges gazeux pulmonaires et la réduction du débit cardiaque de pointe, en plus de la réduction de la teneur en oxygène artériel, étaient les principaux contributeurs à l'altération de la V̇O2max dans l'hypoxie sévère (10,5 % d'oxygène inspiré). La raison de l'altération des échanges gazeux et de la réduction du débit cardiaque n'est actuellement pas claire, cependant, il a été émis l'hypothèse que la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (HPV) peut augmenter la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire lors d'exercices très intenses. L'augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire induite par le VPH augmenterait le travail du cœur droit et pourrait altérer la capacité de pompage du cœur, entraînant une réduction du volume d'éjection systolique et, en fin de compte, du débit cardiaque. Le VPH a été détecté, même en cas d'hypoxie légère (15 à 18 % d'oxygène inspiré), chez l'homme sain. L'oxyde nitrique inhalé (iNO) est un vasodilatateur pulmonaire sélectif et il a été démontré qu'il réduit la résistance vasculaire pulmonaire pendant l'exercice chez les patients présentant un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire (c. bronchopneumopathie chronique obstructive). De plus, il a été démontré que l'iNO libère le VPH chez les individus en bonne santé. Si l'iNO peut prévenir le VPH, cela atténuerait l'augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire chez les patients modérés (~13,6 % l'oxygène inspiré) et l'hypoxie plus sévère (~12,1 % d'oxygène inspiré) et améliorent la V̇O2max pendant l'exercice hypoxique. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que l'iNO améliorera la V̇O2max pendant l'exercice en cas d'hypoxie modérée et sévère, secondaire à une réduction de la pression systolique de l'artère pulmonaire entraînant une augmentation du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque maximal. De plus, des améliorations plus importantes de V̇O2max, avec iNO, seront observées dans des conditions d'hypoxie sévère, par rapport au changement de V̇O2max médié par iNO dans une hypoxie modérée. Cela fournirait des preuves concluantes que le système vasculaire pulmonaire est un contributeur clé à la réduction de la V̇O2max dans les conditions hypoxiques modérées et sévères.

Objectifs de l'essai

Objectif : Examiner l'effet de l'iNO sur la consommation maximale d'oxygène (V̇O2max) pendant l'exercice en hypoxie.

Hypothèse : Le NO inhalé améliore la V̇O2max pendant l'exercice hypoxique, secondaire à l'augmentation du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque de pointe. Une plus grande amélioration de V̇O2max, avec iNO, sera observée dans des conditions d'hypoxie plus sévères, par rapport au changement de V̇O2max médié par iNO dans une hypoxie modérée.

Conception de l'étude : conception croisée randomisée en double aveugle.

Protocole d'étude : Six sessions seront réalisées sur une période de 3 semaines dans l'ordre suivant : Jour 1) Inscription des participants, antécédents médicaux, fonction pulmonaire standard (PFT) et test d'effort cardio-pulmonaire (CPET) respiration normoxie (21 % d'oxygène inspiré). Jours 2 à 5) CPET expérimentaux ordonnés au hasard pendant la respiration A) hypoxie modérée (13,6 % d'oxygène inspiré), B) hypoxie sévère (12,1 % d'oxygène inspiré), C) hypoxie modérée avec 40 ppm iNO, et D) hypoxie sévère avec 40 ppm d'iNO. Jour 6) Essais de repos et d'exercice pendant la respiration, normoxie, hypoxie modérée et sévère et hypoxie modérée et sévère avec iNO, avec mesures échographiques Doppler pour déterminer la pression systolique artérielle pulmonaire.

Les conditions d'hypoxie seront comparables à une altitude de 14 000 à 17 000 pieds. 17 000 pieds équivaudraient à se tenir au sommet du King Peak au Yukon (la 4e plus haute montagne du Canada).

Le jour 1, les participants termineront la procédure de consentement éclairé, rempliront un questionnaire sur les antécédents médicaux et seront sélectionnés pour faire de l'exercice à l'aide d'un questionnaire sur la préparation à l'activité physique. Ils subiront des tests de fonction pulmonaire et d'exercice cardiopulmonaire le même jour. Les participants passeront environ trois heures dans le laboratoire lors de cette journée de test.

Les jours 2, 3, 4 et 5, les participants respireront A) une hypoxie modérée (13,6 % d'oxygène inspiré), B) une hypoxie sévère (12,1 % d'oxygène inspiré), C) une hypoxie modérée avec 40 ppm d'iNO et D) une hypoxie sévère avec 40 ppm d'iNO et dont le débit sanguin/débit cardiaque et les gaz expirés sont évalués, et le temps jusqu'à l'épuisement est déterminé dans un test d'effort cardiopulmonaire standard. Avant le deuxième jour, l'ordre des conditions sera randomisé en bloc pour s'assurer que les deux CPET à partir d'une concentration d'oxygène (12,1 ou 13,6 %) sont terminés avant que la deuxième condition de concentration d'oxygène ne soit lancée.

Le jour 2, le participant sera couché sur le dos et reposé pendant 5 minutes. Leur tension artérielle au repos sera déterminée par auscultation manuelle. Le débit cardiaque au repos sera évalué à l'aide d'une cardiographie par impédance non invasive et la saturation en oxygène estimée par oxymétrie de pouls. La ventilation sera mesurée à partir de l'analyse des gaz expirés. Suite à ces mesures, le sujet commencera à respirer l'une des quatre conditions expérimentales (voir ci-dessus). Après une période de rinçage de 5 minutes, les enregistrements de ventilation, de débit cardiaque et de saturation en oxygène seront répétés. Les participants effectueront ensuite un test d'effort cardiopulmonaire standard tout en continuant à respirer l'air normoxique. Les participants passeront environ trois heures dans le laboratoire lors de cette journée de test.

Les jours 3, 4 et 5 seront identiques au jour 2 sauf que les participants respireront les autres conditions expérimentales.

Le jour 6, le sujet sera allongé sur le dos et se reposera pendant 5 minutes pour obtenir des mesures de base en décubitus dorsal. Ensuite, les participants s'assoiront et les mesures de base seront enregistrées. Leur pression artérielle systémique au repos sera déterminée par auscultation manuelle et la pression artérielle systolique artérielle pulmonaire sera déterminée par imagerie cardiaque par ultrasons. Le débit cardiaque au repos sera évalué à l'aide d'une cardiographie par impédance non invasive. Les mesures au repos seront réalisées en respirant en respirant, normoxie, hypoxie modérée et sévère, et hypoxie modérée et sévère avec iNO (ordre randomisé). Les participants effectueront ensuite de courtes périodes d'exercices légers à une intensité fixe et toutes les mesures seront répétées en respirant la normoxie, l'hypoxie modérée et sévère et l'hypoxie modérée et sévère avec iNO (ordre randomisé). Les participants à la recherche s'exerceront à une intensité lumineuse pendant un total d'environ 25 minutes (5 minutes par conditions). Pour les mesures de repos et d'exercice, un temps de lavage de 10 minutes sera accordé lors du passage d'une condition à l'autre.

Durée du participant : Chaque visite durera environ 3 heures. La durée totale de chaque participant sera d'environ 18 heures.

Intervention

Intervention d'oxyde nitrique inhalé : Le NO inhalé est un vasodilatateur pulmonaire sélectif et il a été démontré qu'il améliore le flux sanguin vers les zones pulmonaires bien ventilées (c.-à-d. améliorer l'adéquation ventilation-perfusion) dans des conditions de tonus vasculaire élevé. Il a déjà été démontré que le NO inhalé abaisse la pression artérielle pulmonaire pendant l'exercice chez les patients atteints de maladies pulmonaires, sans affecter la pression artérielle systémique. Il est important de noter qu'un vasodilatateur pulmonaire sélectif sera utilisé à la place d'un vasodilatateur perfusé par voie intraveineuse (par ex. prostacycline) pour éviter une vasodilatation systémique, une hypotension artérielle sévère et une syncope 19-20. Conformément aux travaux antérieurs, une dose standard de 40 ppm de NO inhalé sera administrée à l'aide d'un circuit sans réinhalation.

Analyse statistique et interprétation Une ANOVA à mesures répétées à 1 facteur sera utilisée pour évaluer les changements de V̇O2max avec 1) hypoxie modérée et sévère et, 2) hypoxie modérée et sévère avec iNO pendant l'exercice, par rapport au placebo (état normoxique). Si un effet principal est trouvé, un test t post-hoc de Tukey doit être complété pour localiser les différences. Si l'iNO améliore la V̇O2max, cela suggérerait qu'une augmentation hypoxique de la résistance vasculaire pulmonaire est un facteur clé de l'altération du débit cardiaque lors d'exercices hypoxiques modérés et sévères.