L'effetto dell'ossido nitrico inalato sul consumo massimo di ossigeno durante l'esercizio in ipossia (iNO)

Sfondo

Durante l'esercizio in condizioni ipossiche, la massima capacità di esercizio, determinata dal massimo assorbimento di ossigeno (V̇O2max), si riduce progressivamente al diminuire della tensione di ossigeno inspirato. Si presume generalmente che questa riduzione di V̇O2max derivi interamente da una riduzione del contenuto di ossigeno arterioso. Tuttavia, lavori precedenti in casi gravi di ipossia hanno dimostrato una riduzione del V̇O2max maggiore del previsto. Inoltre, la compromissione del V̇O2max indotta dall'ipossia non può essere interamente spiegata dalla ridotta tensione di O2 inspirata e suggerisce che altri meccanismi contribuiscono al calo del V̇O2max. Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'alterato scambio di gas polmonare e la ridotta gittata cardiaca di picco, oltre al ridotto contenuto di ossigeno arterioso, hanno contribuito in modo determinante all'alterazione del V̇O2max nell'ipossia grave (10,5% di ossigeno inspirato). La ragione della compromissione dello scambio di gas e della ridotta gittata cardiaca non è attualmente chiara, tuttavia, è stato ipotizzato che la vasocostrizione polmonare ipossica (HPV) possa aumentare la resistenza vascolare polmonare e la pressione dell'arteria polmonare durante un esercizio molto intenso. Gli aumenti mediati dall'HPV nella resistenza vascolare polmonare aumenterebbero il lavoro del cuore destro e potenzialmente comprometterebbero la capacità di pompaggio del cuore, portando a una riduzione della gittata sistolica e, in ultima analisi, della gittata cardiaca. L'HPV è stato rilevato, anche in lieve ipossia (15-18% di ossigeno inspirato), in soggetti sani. L'ossido nitrico inalato (iNO) è un vasodilatatore polmonare selettivo e ha dimostrato di ridurre la resistenza vascolare polmonare durante l'esercizio in pazienti con disfunzione vascolare polmonare (es. broncopneumopatia cronica ostruttiva). Inoltre, è stato dimostrato che iNO rilascia HPV in individui sani. Se iNO può prevenire l'HPV, ciò mitigherebbe l'aumento della resistenza vascolare polmonare in condizioni moderate (~ 13,6% ossigeno inspirato) e ipossia più grave (~12,1% di ossigeno inspirato) e migliorare il V̇O2max durante l'esercizio ipossico. Pertanto, ipotizziamo che l'iNO migliorerà il V̇O2max durante l'esercizio in ipossia moderata e grave, secondaria alla ridotta pressione sistolica dell'arteria polmonare che porta ad un aumento della gittata sistolica e del picco di gittata cardiaca. Inoltre, miglioramenti maggiori nel V̇O2max, con iNO, saranno osservati in condizioni di grave ipossia, rispetto al cambiamento mediato da iNO nel V̇O2max nell'ipossia moderata. Ciò fornirebbe prove conclusive che il sistema vascolare polmonare contribuisce in modo determinante alla riduzione del V̇O2max in condizioni ipossiche sia moderate che gravi.

Obiettivi di prova

Scopo: esaminare l'effetto di iNO sul consumo massimo di ossigeno (V̇O2max) durante l'esercizio in ipossia.

Ipotesi: l'NO inalato migliorerà il V̇O2max durante l'esercizio ipossico, in conseguenza dell'aumento della gittata sistolica e del picco di gittata cardiaca. Un miglioramento maggiore del V̇O2max, con iNO, sarà osservato in condizioni di ipossia più grave, rispetto al cambiamento mediato da iNO nel V̇O2max nell'ipossia moderata.

Disegno dello studio: disegno incrociato in doppio cieco randomizzato.

Protocollo di studio: sei sessioni saranno completate in un periodo di 3 settimane nel seguente ordine: Giorno 1) Iscrizione del partecipante, anamnesi, funzionalità polmonare standard (PFT) e test da sforzo cardiopolmonare (CPET) normossia respiratoria (21% di ossigeno inspirato). Giorni 2-5) CPET sperimentali ordinati in modo casuale durante la respirazione A) ipossia moderata (13,6% di ossigeno inspirato), B) ipossia grave (12,1% di ossigeno inspirato), C) ipossia moderata con 40 ppm di iNO e D) ipossia grave con 40 ppm iNO. Giorno 6) Riposo e prove di esercizio durante la respirazione, normossia, ipossia moderata e grave e ipossia moderata e grave con iNO, con misurazioni Doppler ecografiche per determinare la pressione sistolica arteriosa polmonare.

Le condizioni di ipossia saranno paragonabili all'essere a un'altitudine di 14.000-17.000 piedi. 17.000 piedi equivarrebbero a stare sulla cima del King Peak nello Yukon (la quarta montagna più alta del Canada).

Il giorno 1, i partecipanti completeranno la procedura di consenso informato, compileranno un questionario di anamnesi e saranno sottoposti a screening per l'esercizio utilizzando un questionario sulla disponibilità all'attività fisica. Lo stesso giorno saranno sottoposti a test di funzionalità polmonare e da sforzo cardiopolmonare. I partecipanti trascorreranno circa tre ore in laboratorio in questa giornata di test.

Nei giorni 2, 3, 4 e 5 i partecipanti respireranno A) moderata ipossia (13,6% di ossigeno inspirato), B) grave ipossia (12,1% di ossigeno inspirato), C) moderata ipossia con 40 ppm di iNO e D) grave ipossia con 40 ppm iNO e viene valutato il flusso sanguigno/la gittata cardiaca e il gas espirato e viene determinato il tempo all'esaurimento in un test da sforzo cardiopolmonare standard. Prima del secondo giorno, l'ordine delle condizioni sarà randomizzato a blocchi per garantire che entrambi i CPET da una concentrazione di ossigeno (12,1 o 13,6%) siano completati prima che venga avviata la seconda condizione di concentrazione di ossigeno.

Il giorno 2, il partecipante giace supino e si riposa per 5 minuti. La loro pressione sanguigna a riposo sarà determinata mediante auscultazione manuale. La gittata cardiaca a riposo sarà valutata mediante cardiografia ad impedenza non invasiva e la saturazione di ossigeno stimata con pulsossimetria. La ventilazione sarà misurata dall'analisi del gas espirato. Dopo queste misurazioni, il soggetto inizierà a respirare una delle quattro condizioni sperimentali (vedi sopra). Dopo un periodo di lavaggio di 5 minuti, verranno ripetute le registrazioni di ventilazione, gittata cardiaca e saturazione di ossigeno. I partecipanti eseguiranno quindi un test da sforzo cardiopolmonare standard continuando a respirare l'aria normossica. I partecipanti trascorreranno circa tre ore in laboratorio in questa giornata di test.

I giorni 3, 4 e 5 saranno identici al giorno 2 tranne che i partecipanti respireranno le altre condizioni sperimentali.

Il giorno 6 il soggetto giace supino e si riposa per 5 minuti per ottenere misurazioni basali supine. Successivamente, i partecipanti si siederanno in posizione verticale e verranno registrate le misurazioni di base. La loro pressione arteriosa sistemica a riposo sarà determinata mediante auscultazione manuale e la pressione arteriosa arteriosa sistolica polmonare sarà determinata mediante ecografia cardiaca. La gittata cardiaca a riposo sarà valutata mediante cardiografia ad impedenza non invasiva. Le misurazioni a riposo saranno completate durante la respirazione durante la respirazione, normossia, ipossia moderata e grave e ipossia moderata e grave con iNO (ordine randomizzato). I partecipanti completeranno quindi brevi periodi di esercizio leggero a un'intensità fissa e tutte le misurazioni verranno ripetute durante la respirazione normossia, ipossia moderata e grave e ipossia moderata e grave con iNO (ordine randomizzato). I partecipanti alla ricerca si eserciteranno a un'intensità leggera per un totale di ~ 25 minuti (5 minuti per condizione). Per entrambe le misurazioni a riposo e durante l'esercizio, al passaggio da una condizione all'altra verrà fornito un tempo di sospensione di 10 minuti.

Durata del partecipante: ogni visita durerà circa 3 ore. La durata complessiva per ciascun partecipante sarà di circa 18 ore.

Intervento

Intervento con ossido nitrico inalato: l'ossido di azoto inalato è un vasodilatatore polmonare selettivo e ha dimostrato di migliorare il flusso sanguigno nelle aree polmonari ben ventilate (ad es. migliorare la corrispondenza ventilazione-perfusione) in condizioni di elevato tono vascolare. L'NO inalato ha precedentemente dimostrato di abbassare la pressione dell'arteria polmonare durante l'esercizio nei pazienti con malattie polmonari, senza influenzare la pressione arteriosa sistemica. È importante notare che verrà utilizzato un vasodilatatore polmonare selettivo invece di un vasodilatatore infuso per via endovenosa (ad es. prostaciclina) per evitare vasodilatazione sistemica, grave ipotensione arteriosa e sincope 19-20. Coerentemente con il lavoro precedente, verrà somministrata una dose standard di 40 ppm di NO inalato utilizzando un circuito di non respirazione.

Analisi statistica e interpretazione Verrà utilizzata un'ANOVA a misure ripetute a una via per valutare le variazioni di V̇O2max con 1) ipossia moderata e grave e, 2) ipossia moderata e grave con iNO durante l'esercizio, rispetto al placebo (condizione normossica). Se viene trovato un effetto principale, deve essere completato un t-test Tukey post-hoc per individuare le differenze. Se iNO dovesse migliorare il V̇O2max, ciò suggerirebbe che un aumento ipossico-mediato della resistenza vascolare polmonare è un contributo chiave alla ridotta gittata cardiaca durante l'esercizio ipossico moderato e grave.