小児における化学療法誘発性神経障害の診断 (SUDOPED)

小児化学療法誘発性神経障害に関与する疫学および示唆される機序: 小児化学療法誘発性末梢神経障害 (CIPN) は、免疫血液学および癌学における治療の早期 (多くの場合、最初の 3 か月以内に発生する) であり、重度の長期持続性および用量制限のある副作用です。 . これは、血液学的副作用に次いで治療効果を損なう用量制限の 2 番目に多い原因を構成します。 現在、末梢神経系に対する毒性の可能性のある治療法の数が増えています。 末梢神経毒性は、主にプラチナベースの抗腫瘍薬（特にオキサリプラチンとシスプラチン）、ビンカアルカロイド（特にビンクリスチンとビンブラスチン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）、および免疫調節薬（サリドマイド）で説明されています。 ビンカアルカロイドは、急性白血病、リンパ腫、さまざまな固形腫瘍の治療に使用され、患者の 75 ～ 100% であらゆるグレードの神経障害の原因となります (国立がん研究所の副作用に関する共通用語基準、NCI-CTAE グレード 1 ～ 4)。 10-52% のグレード 3/4 の神経障害を含み、用量と毒性の関係が疑われます。 プラチナ化合物 (シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン) は、さまざまな固形腫瘍の治療に使用されます。 シスプラチンとカルボプラチンは、ビンクリスチンとの併用療法でよく使用されるため、末梢毒性への相対的な寄与を評価することは困難です。 オキサリプラチンの末梢神経毒性は、有害作用の共通用語基準 (CTAE) グレード 1/2 およびグレード 3/4 について、それぞれ患者の 37 ～ 50% および 3 ～ 8% で観察されます。 ボルテゾミブは、移植で媒介される抗体の予防やその他の自己免疫疾患に使用されます。 サリドマイドは、難治性の炎症性腸疾患、若年性関節リウマチ、血管炎などのさまざまな炎症状態の治療に使用され、20 ～ 40% (グレード > = 2) で末梢神経障害と関連しています。 CIPN の臨床的特徴は不均一ですが、感覚神経の関与が顕著です。 ごく最近の研究では、患者の 23.5% が、神経毒化学療法の曝露から数年後に腓腹感覚神経の振幅の減少を示し、機能している軸索の不可逆的な減少による長期的な影響を示唆しています。 さまざまな分子および細胞メカニズムが示唆されています。 実際、化学療法治療は、電位ゲートイオンチャネル、神経伝達、オルガネラ機能、細胞内シグナル伝達の変化など、細胞の構造と機能に変化をもたらします。 たとえば、ビンクリスチン誘発性末梢神経障害の発症に関与する推定メカニズムは、非常に多因子的であり、疾患および患者の要因 (年齢、薬物動態/薬力学的経路の遺伝的変化、および遺伝性神経障害に対する感受性) に依存します。 微小管の不安定化と軸索輸送の欠損につながるチューブリン重合に対するビンクリスチンの考えられる影響は、ビンクリスチン誘発CIPNの発症に寄与する主なメカニズムである可能性があります。 がん細胞に対するこれらの薬物の個々の生物学的効果は比較的よく知られており、広く研究されていますが、追加の予防または治療アプローチを特定するための前提条件である、加齢に伴う末梢神経への短期的および長期的な影響は完全には理解されていません.

- 小児の化学療法誘発性神経障害の診断と管理: 化学療法によって末梢神経系に誘発される神経毒性の症状は、しばしば認識されておらず、診断もされていません。 主な理由の 1 つは、小児集団における CIPN の具体的かつ感度の高い測定ツールが不足していることです。 CIPN の臨床徴候は非常に異質であり、感覚異常 (ヒリヒリ感、しびれ)、感覚異常、アロディニア、痛覚過敏、痛覚鈍麻、または痛み (灼熱感/発砲感、電気ショックのようなもの) などの感覚症状が含まれます。臨床症状は、アロディニアまたは過敏症を引き起こす小さな感覚神経線維の機能不全に関連している可能性があります。 患者が若ければ若いほど、病状が具体的でなくなる可能性があります。 患者は問題行動を示したり、動くことや触れられることを拒否することがあります (4)。 さらに、生活の質、睡眠障害、精神病理学的障害、および学習スキルの観点から、小児がんの生存者における CIPN の長期的な影響についてはほとんど知られていません。 また、現在、小児の CIPN に対するエビデンスに基づいた予防および治療戦略もありません。 日常的な臨床診療で使用される薬は、三環系抗うつ薬、GABA作動薬など、他の神経障害状態に有効な薬です。 ただし、これらの治療の全身的な悪影響が頻繁に発生し、神経因性疼痛の制御は最適化されていません。 CIPN で最も一般的に使用される評価尺度は CTCAE であり、感覚神経障害または運動神経障害の重症度を 0 ～ 5 で評価します。 CTCAE は使いやすいですが、観察者間の合意が不十分であり、CIPN の特定の臨床的特徴を提供しません。 近年、Total Neuropathy Scale (TNS) が成人の末梢神経障害の臨床的評価として開発され、成人がん患者の CIPN 測定における信頼性と妥当性が実証されています。 小児用の修正された総ニューロパシー スケール (Ped-mTNS) が開発され、許容される評価者間の信頼性、テスト再テストの信頼性、および内部一貫性を備えた、がんの子供 (5 歳以上の患者の年齢) の集団でテストされました。 Ped-mTNS には、軽いタッチ感覚、ピン感覚、振動感覚、筋力、深部腱反射の 5 つの臨床試験ドメインがあります。 小繊維神経障害を診断するための最も広く合意された方法は、皮膚生検です。 Aδ/C小線維の表皮損失を評価する皮膚生検による表皮内神経線維密度(IENFD)評価は、その侵襲性、結果取得の遅れにより、現在の診療ではフォローアップに使用できません。 さらに、正常値は子供に欠けています。 CIPN を検出するために、さまざまな神経生理学的方法が成人で利用できます。 神経伝導検査 (NCS) は、大きな有髄神経の評価のみを可能にするため、無髄の小さな繊維の評価には適していません。 さらに、熱感受性の定量化された調査 (感覚 C 線維を評価する定量的感覚検査)、レーザー誘発電位 (感覚 A デルタ線維を評価する PEL)、定量的発汗運動軸索など、小さな無髄線維の探索に特殊なツールが使用されます。汗腺機能を介して小線維障害を評価する反射検査（QSART）。

これらのツールはすべて、研究用に予約されているか、技術的に実行が難しいため、現在の小児科の臨床診療では実装されていません。 または侵襲的、再現性が低い、または正常値を欠いている。 これらの方法は、小児腫瘍医には利用できず、化学療法中の患者のフォローアップには適していません。

- SUDOSCAN® (Impeto Medical、パリ、フランス) による電気化学的皮膚コンダクタンス (ESC) の測定による CIPN の縦方向の評価 小さな繊維の中で、汗腺を神経支配する繊維は、毒物による損傷後に変性し、毒性があれば最初に再生します。怪我は取り除かれます。 したがって、汗腺を神経支配する繊維は、小さな繊維損傷の優れたマーカーと見なすことができます。 発汗機能を迅速、非侵襲的かつ定量的に定量化するための新しいデバイスが最近開発されました。 この技術は、低電流 (< 4 V) が印加される汗とステンレス鋼電極に存在する塩化物イオン間の電気化学反応によって生成される電気信号の測定に基づいています。 デバイスは、生成された電流と電極に適用される一定の直流刺激との比率として、マイクロジーメンス (µS) で表される ESC を自動的に計算します。 ESC は、機能的なクロライド チャネルを含む皮膚汗腺 (自律無髄神経線維) の神経支配を反映すると考えられています。 成人では、糖尿病、家族性トランスサイレチン アミロイド多発ニューロパシー、ファブリー病、中毒性ニューロパチーなどを含むさまざまな状態で小さな繊維機能不全を検出するために、いくつかの研究がこの方法を検証し、その診断精度を評価しています。 この方法は、小繊維機能障害を評価する参照方法と比較されており、その診断性能は、ゴールド スタンダード IENFD と比較して評価されています。 さらに、ESC 測定値の小繊維神経障害を検出するための診断感度は、臨床的に定義された (n = 33) または可能性がある (n = 54) 小繊維神経障害を有する 87 人の成人患者における 4 つの他の神経生理学的検査と比較されました。 四肢 (手と足) で行われた神経生理学的テストには、温熱と冷温の閾値 (WDT と CDT) の検出、レーザー刺激による誘発電位の記録 (ELP ）および交感神経皮膚反応（SSR）およびESCの測定。 ELP は最も感度の高い検査であり (56/71 人の患者で少なくとも 1 つの異常検査 (79%) で修正)、続いて ESC (61%)、WDT (55%)、SSR (41%)、最後に CDT (29%) でした。 %)。 したがって、成人では、感覚 C 線維を評価する WDT の感覚 A デルタ線維を評価する PEL と、自律 C 線維を評価する ESC の組み合わせは、SFN の診断に関連するアプローチを表すようです。 ELP は、技術的に効率的ですが、機器のコスト、検査の期間、録音の技術など、いくつかの欠点があります。対照的に、ESC は迅速なテスト (3 分) のままで、簡単に行うことができます。解釈し、ベッドサイドツールとして使用できます。

今日まで、この方法を子供に使用した研究は発表されていません。 ごく最近、子供の基準値が確立されました。 健康な子供の ESC 測定で観察された値は、年齢のすべてのグループで類似しており、健康な成人で観察された値は、発汗神経の成熟が人生の非常に早い時期に起こることを示唆しています。 したがって、ESC 測定は、子供の小繊維機能不全の迅速で再現性のある非侵襲的かつ定量的な評価である可能性があります。