Kemoterapian aiheuttaman neuropatian diagnostiikka lapsilla (SUDOPED)

Epidemiologia ja ehdotetut mekanismit lasten kemoterapian aiheuttamaan neuropatiaan: Lasten kemoterapian aiheuttama perifeerinen neuropatia (CIPN) on varhainen (usein kolmen ensimmäisen kuukauden aikana), mahdollisesti vakava pitkäkestoinen ja annosta rajoittava hoidon haittavaikutus immunohematologiassa ja syöpätautissa. . Se on hematologisten haittavaikutusten jälkeen toiseksi yleisin hoidon tehoa heikentävän annosrajoituksen syy. Tällä hetkellä käytetään yhä enemmän ääreishermostoon mahdollisesti myrkyllisiä hoitoja. Ääreishermotoksisuutta on kuvattu pääasiassa platinapohjaisilla antineoplastisilla lääkkeillä (erityisesti oksaliplatiinilla ja sisplatiinilla), vinka-alkaloideilla (erityisesti vinkristiinillä ja vinblastiinilla), taksaaneilla (paklitakseli, dosetakseli), proteasomin estäjillä (bortetsomibi) ja immunomoduloivilla lääkkeillä (thimmunomodulator). Vinca-alkaloideja käytetään akuutin leukemian, lymfooman ja erilaisten kiinteiden kasvainten hoitoon, ja ne ovat vastuussa minkä tahansa asteen neuropatiasta (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE luokka 1-4) 75-100 %:lla potilaista. mukaan lukien 10–52 % asteen 3/4 neuropatia, jolla on todennäköinen annos-toksisuussuhde. Platinayhdisteitä (sisplatiini, karboplatiini, oksaliplatiini) käytetään erilaisten kiinteiden kasvainten hoitoon. Sisplatiinia ja karboplatiinia käytetään usein yhdistelmähoidossa vinkristiinin kanssa, mikä tekee vaikeaksi arvioida sen suhteellista vaikutusta perifeeriseen toksisuuteen. Oksaliplatiinin perifeeristä neurotoksisuutta havaitaan 37-50 %:lla ja 3-8 %:lla potilaista, joilla on yhteiset terminologiakriteerit haittavaikutuksiin (CTAE) asteikolla 1/2 ja asteikolla 3/4. Bortezomibia käytetään estämään siirroissa ja muissa autoimmuunisairauksissa välittyviä vasta-aineita. Talidomidia käytetään erilaisten tulehdustilojen, kuten refraktorisen tulehduksellisen suolistosairauden, nuorten nivelreuman ja vaskuliitin, hoitoon, ja se liittyy perifeeriseen neuropatiaan 20–40 %:lla (aste > = 2). CIPN:n kliiniset piirteet ovat heterogeenisiä, mutta aistihermojen osallisuus on huomattava. Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa 23,5 %:lla potilaista esiintyi suraalisen sensorisen hermon amplitudin laskua useita vuosia neurotoksiselle kemoterapialle altistumisen jälkeen, mikä viittaa pitkäaikaiseen vaikutukseen, jossa toimivien aksonien määrä vähenee peruuttamattomasti. Erilaisia ​​molekyyli- ja solumekanismeja on ehdotettu. Itse asiassa kemoterapiahoidot johtavat muutoksiin solujen rakenteessa ja toiminnassa, mukaan lukien jänniteportin ionikanavien, hermovälityksen, organellien toiminnan ja solunsisäisen signaloinnin muutokset. Esimerkiksi vinkristiinin aiheuttaman perifeerisen neuropatian kehittymiseen liittyvät oletetut mekanismit ovat erittäin monitekijäisiä ja riippuvat sairaudesta ja potilaan tekijöistä (ikä, geneettiset muutokset farmakokineettisissä/farmakodynaamisissa reiteissä ja herkkyys perinnölliselle neuropatialle). Vinkristiinin mahdolliset vaikutukset tubuliinin polymeroitumiseen johtavat mikrotubulusten destabiloitumiseen ja aksonikuljetuksen puutteeseen voivat olla tärkeimmät mekanismit, jotka edistävät vinkristiinin aiheuttaman CIPN:n kehittymistä. Vaikka näiden lääkkeiden yksittäiset biologiset vaikutukset syöpäsoluihin tunnetaan suhteellisen hyvin ja niitä on tutkittu laajasti, ikään liittyvä lyhyt- ja pitkäaikainen vaikutus ääreishermoihin, joka on edellytys muiden ennaltaehkäisevien tai parantavien lähestymistapojen tunnistamiselle, on edelleen puutteellinen.

- Lasten kemoterapian aiheuttaman neuropatian diagnoosi ja hoito: Kemoterapian aiheuttamat neurotoksisuuden oireet ääreishermostossa ovat usein alitunnistettuja ja diagnosoimattomia. Yksi suurimmista syistä on ollut erityisten ja herkkien mittaustyökalujen puute CIPN:lle lapsiväestössä. CIPN:n kliiniset oireet ovat erittäin heterogeenisia ja sisältävät aistinvaraisia ​​oireita, mukaan lukien parestesia (pistely, puutuminen), dysestesia, allodynia, hyperalgesia, hypoalgesia tai kipu (polttava/ammottava tunne, sähköiskun kaltainen). Kliiniset oireet voivat liittyä pienten sensoristen hermosäikeiden toimintahäiriöihin, jotka aiheuttavat allodyniaa tai hyperpatiaa. Mitä nuorempi potilas, sitä vähemmän erityisiä valitukset voivat olla. Potilaat voivat ilmetä käyttäytymisongelmia tai kieltäytyä liikkumasta tai koskemasta (4). Lisäksi tiedetään vain vähän CIPN:n pitkäaikaisesta vaikutuksesta lasten syövästä selviytyneisiin elämänlaatuun, unihäiriöihin, psykopatologisiin häiriöihin ja oppimistaitoihin. Tällä hetkellä ei myöskään ole olemassa näyttöön perustuvaa ehkäisy- ja hoitostrategiaa lasten CIPN:lle. Rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä käytetään lääkkeitä, jotka ovat tehokkaita muissa neuropaattisissa tiloissa, mukaan lukien trisykliset masennuslääkkeet, GABAergiset aineet. Näiden hoitojen systeemiset haittavaikutukset ovat kuitenkin yleisiä, ja neuropaattisen kivun hallintaa on vielä optimoitava. Yleisimmin käytetty CIPN:n arviointiasteikko on CTCAE, joka antaa 0–5 aistinvaraisen tai motorisen neuropatian vakavuuden. Vaikka CTCAE on helppokäyttöinen, se näyttää huonon tarkkailijan välisen sopimuksen, eikä se tarjoa CIPN:n erityisiä kliinisiä ominaisuuksia. Viime vuosina kokonaisneuropatiaasteikko (TNS) kehitettiin aikuisten perifeerisen neuropatian kliiniseksi arvioimiseksi, ja se on osoittanut luotettavuuden ja pätevyyden CIPN:n mittaamisessa aikuisilla syöpäpotilailla. Lasten muokattu Total Neuropathy Scale (Ped-mTNS) on kehitetty ja testattu syöpää sairastavilla lapsipopulaatiolla (yli 5-vuotiaille potilaille), joilla on hyväksyttävä arvioijien välinen luotettavuus, testien uudelleentestien luotettavuus ja sisäinen johdonmukaisuus. Ped-mTNS:ssä on 5 kliinistä testausaluetta: kevyen kosketuksen tunne, nastaherkkyys, tärinäherkkyys, voimakkuus ja syvät jännerefleksit. Yleisimmin hyväksytty menetelmä pienkuituisen neuropatian diagnosoimiseksi on ihobiopsia. Intraepidermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD) arviointia ihobiopsien avulla, joka arvioi Aδ/C-pienen kuidun epidermaalisen häviämisen, ei voida käyttää seurantaan nykyisessä käytännössä sen invasiivisuuden ja tulosten viivästymisen vuoksi. Lisäksi lapsilta puuttuvat normaaliarvot. Aikuisten CIPN:n havaitsemiseen on saatavilla erilaisia ​​neurofysiologisia menetelmiä. Nerve johtumistutkimukset (NCS) mahdollistavat vain suurten myelinisoituneiden hermojen arvioinnin, eivätkä ne siksi sovellu myelinoimattomien pienten hermojen arvioimiseen. Lisäksi erikoistyökaluja käytetään pienten myelinoimattomien kuitujen tutkimiseen, mukaan lukien lämpöherkkyyden kvantitatiivinen tutkimus (kvantitatiivinen aistinvarainen testaus, joka arvioi sensorisia C-kuituja), laserin herätepotentiaalit (PEL arvioi sensorisia A-deltakuituja), kvantitatiivinen Sudomotor Axon Refiksitestaus (QSART), joka arvioi pienten kuitujen heikkenemistä sudomotorisen toiminnan kautta.

Kaikkia näitä työkaluja ei ole otettu käyttöön lastenlääketieteen nykyisessä kliinisessä käytännössä, koska ne on joko varattu tutkimukseen tai teknisesti haastavia suorittaa. tai invasiivinen tai huonosti toistuva tai joilla ei ole normaaliarvoja. Nämä menetelmät eivät ole lasten onkologien saatavilla, eivätkä ne sovellu potilaiden seurantaan kemoterapian aikana.

-CIPN:n pitkittäinen arviointi SUDOSCAN®:n (Impeto Medical, Pariisi, Ranska) sähkökemiallisten ihonjohtokykyjen (ESC) mittauksella. Pienistä kuiduista hikirauhasia hermottavat kuidut rappeutuvat toksisen vaurion jälkeen ja ovat ensimmäisiä, jotka uusiutuvat myrkyllisen vamma poistetaan. Siten hikirauhasia hermottavia kuituja voidaan pitää hyvänä pienten kuituvammojen merkkiaineena. Äskettäin on kehitetty uusi laite sudomotorisen toiminnan kvantifiointiin nopeasti, ei-invasiivisesti ja kvantitatiivisesti. Tekniikka perustuu hien sisältämien kloridi-ionien ja ruostumattomasta teräksestä valmistettujen elektrodien välisen sähkökemiallisen reaktion tuottaman sähköisen signaalin mittaamiseen, jossa käytetään pientä virtaa (< 4 V). Laite laskee automaattisesti mikrosiemenseinä (µS) ilmaistun ESC:n generoidun virran ja elektrodeihin kohdistetun tasavirtaärsykkeen väliseksi suhteeksi. ESC:n uskotaan heijastavan toiminnallisia kloridikanavia sisältävien ihon hikirauhasten (autonomisten myelinisoitumattomien hermosäikeiden) hermotusta. Aikuisilla useat tutkimukset ovat validoineet menetelmän ja arvioineet sen diagnostista tarkkuutta pienten kuitujen toimintahäiriöiden havaitsemiseksi erilaisissa olosuhteissa, mukaan lukien diabetes, familiaalinen transtyretiiniamyloidipolyneuropatia, Fabryn tauti, toksinen neuropatia jne. Tätä menetelmää on verrattu pienten kuitujen toimintahäiriöitä arvioiviin vertailumenetelmiin ja sen diagnostista suorituskykyä on arvioitu kultastandardiin IENFD verrattuna. Lisäksi ESC-mittausten diagnostista herkkyyttä pienikuituisten neuropatioiden havaitsemiseksi verrattiin neljään muuhun neurofysiologiseen testiin 87 aikuispotilaalla, joilla oli kliinisesti määritelty (n = 33) tai mahdollinen (n = 54) pienikuituinen neuropatia. Neljässä raajassa (kädet ja jalat) suoritetut neurofysiologiset testit sisälsivät lämpöherkkyyden kvantitatiivisen tutkimuksen, jossa määritettiin lämpimän ja kylmän kynnyksen (WDT ja CDT) havaitseminen, herätettyjen potentiaalien tallentaminen laserstimulaatiolla (ELP). ) ja sympaattiset ihovasteet (SSR) ja ESC-mittaukset. ELP:t olivat herkin testi (muutettiin 56/71 potilaalla, joilla oli vähintään yksi epänormaali testi (79 %)), jota seurasivat ESC:t (61 %), WDT (55 %), SSR (41 %) ja lopuksi CDT (29 %). %). Siten aikuisilla PEL:n, joka arvioi WDT:n sensorisia A-delta-kuituja, arvioi aistinvaraisia ​​C-kuituja, ja ESC:n yhdistelmä, joka arvioi autonomisia C-kuituja, näyttää edustavan relevanttia lähestymistapaa SFN:n diagnosoinnissa. Vaikka ELP on teknisesti tehokas, siinä on silti joitain haittoja, kuten laitteiston hinta, tutkimuksen kesto ja tallenteiden teknisyys, toisin kuin ESC:t, jotka pysyvät nopeana testinä (3 minuuttia), helppo tehdä ja tulkita ja sitä voidaan käyttää yöpöydän työkaluna.

Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimusta tämän menetelmän käytöstä lapsilla. Lapsille on äskettäin luotu normatiiviset arvot. Terveillä lapsilla ESC-mittauksissa havaitut arvot ovat samanlaisia ​​kaikissa ikäryhmissä, ja terveillä aikuisilla havaitut arvot viittaavat siihen, että sudomotorinen hermo kypsyy hyvin varhaisessa elämässä. Siten ESC-mittaus voi olla nopea, toistettavissa oleva, ei-invasiivinen ja kvantitatiivinen arvio pienten kuitujen toimintahäiriöistä lapsilla.