Diagnostyka neuropatii indukowanej chemioterapią u dzieci (SUDOPED)

Epidemiologia i sugerowane mechanizmy biorące udział w neuropatii wywołanej chemioterapią u dzieci: Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią u dzieci (CIPN) jest wczesnym (często występującym w ciągu pierwszych trzech miesięcy), potencjalnie ciężkim, długotrwałym i ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym leczenia w immunohematologii i onkologii . Stanowi drugą, po hematologicznych działaniach niepożądanych, najczęstszą przyczynę ograniczenia dawek obniżającego skuteczność terapii. Obecnie stosuje się coraz większą liczbę potencjalnie toksycznych metod leczenia obwodowego układu nerwowego. Toksyczne działanie na nerwy obwodowe opisano głównie w przypadku leków przeciwnowotworowych na bazie platyny (zwłaszcza oksaliplatyny i cisplatyny), alkaloidów barwinka (zwłaszcza winkrystyny ​​i winblastyny), taksanów (paklitaksel, docetaksel), inhibitorów proteasomu (bortezomib) i leków immunomodulujących (talidomid). Alkaloidy Vinca są stosowane w leczeniu ostrej białaczki, chłoniaka, różnych guzów litych i są odpowiedzialne za neuropatię każdego stopnia (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE stopień 1 do 4) u 75-100% pacjentów , w tym 10-52% neuropatii stopnia 3/4 z prawdopodobnym związkiem dawka-toksyczność. Związki platyny (Cisplatyna, Karboplatyna, Oksaliplatyna) są stosowane w leczeniu różnych guzów litych. Cisplatyna i karboplatyna są często stosowane w terapii skojarzonej z winkrystyną, co utrudnia ocenę jej względnego udziału w toksyczności obwodowej. Obwodową neurotoksyczność oksaliplatyny obserwuje się odpowiednio u 37-50% i 3-8% pacjentów stopnia 1/2 i 3/4 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Effects (CTAE). Bortezomib jest stosowany w profilaktyce przeciwciał związanych z transplantacją i innych chorób autoimmunologicznych. Talidomid jest stosowany w leczeniu różnych stanów zapalnych, takich jak oporne na leczenie choroby zapalne jelit, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie naczyń, i jest związany z neuropatią obwodową u 20-40% (stopień > = 2). Cechy kliniczne CIPN są niejednorodne, ale widoczne jest zajęcie nerwów czuciowych. W bardzo niedawnym badaniu 23,5% pacjentów wykazało zmniejszenie amplitudy nerwu czuciowego łydki kilka lat po ekspozycji na neurotoksyczną chemioterapię, co sugeruje długoterminowy wpływ z nieodwracalną redukcją funkcjonujących aksonów. Sugerowano różne mechanizmy molekularne i komórkowe. Rzeczywiście, chemioterapia powoduje zmiany w strukturze i funkcji komórkowej, w tym zmiany kanałów jonowych bramek napięcia, neuroprzekaźnictwa, funkcji organelli i sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Na przykład domniemane mechanizmy zaangażowane w rozwój neuropatii obwodowej wywołanej przez winkrystynę są wysoce wieloczynnikowe i zależą od choroby i czynników pacjenta (wiek, zmiany genetyczne w szlakach farmakokinetycznych/farmakodynamicznych oraz podatność na dziedziczną neuropatię). Możliwy wpływ winkrystyny ​​na polimeryzację tubuliny prowadzący do destabilizacji mikrotubul i deficytu transportu aksonalnego może być głównym mechanizmem przyczyniającym się do rozwoju CIPN indukowanego winkrystyną. Chociaż indywidualne efekty biologiczne tych leków na komórki nowotworowe są stosunkowo dobrze znane i intensywnie badane, związany z wiekiem krótko- i długoterminowy wpływ na nerwy obwodowe, warunek konieczny do identyfikacji dodatkowych podejść zapobiegawczych lub leczniczych, pozostaje nie do końca poznany.

-Diagnostyka i leczenie neuropatii wywołanej chemioterapią u dzieci: Objawy neurotoksyczności wywołanej chemioterapią w układzie nerwów obwodowych są często niedostatecznie rozpoznawane i niezdiagnozowane. Jednym z głównych powodów był brak specyficznych i czułych narzędzi pomiarowych dla CIPN w populacji pediatrycznej. Objawy kliniczne CIPN są wysoce niejednorodne i obejmują objawy czuciowe, w tym parestezje (mrowienie, drętwienie), dyzestezję, alodynię, hiperalgezję, hipoalgezję lub ból (uczucie pieczenia/strzelania, podobne do porażenia prądem). Objawy kliniczne mogą być związane z dysfunkcją małych czuciowych włókien nerwowych powodujących allodynię lub hiperpatię. Im młodszy pacjent, tym mniej specyficzne mogą być dolegliwości. Pacjenci mogą przejawiać zaburzenia zachowania lub odmawiać poruszania się lub bycia dotykanym (4). Ponadto niewiele wiadomo na temat długoterminowego wpływu CIPN na jakość życia, zaburzenia snu, zaburzenia psychopatologiczne i umiejętności uczenia się u osób, które przeżyły raka w dzieciństwie. Obecnie nie ma również opartej na dowodach strategii zapobiegania i leczenia CIPN u dzieci. Leki stosowane w rutynowej praktyce klinicznej to te, które są skuteczne w innych stanach neuropatycznych, w tym trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki GABAergiczne. Jednak ogólnoustrojowe działania niepożądane tych terapii są częste, a kontrola bólu neuropatycznego wymaga optymalizacji. Najczęściej stosowaną skalą oceny CIPN jest CTCAE, oceniająca nasilenie neuropatii czuciowej lub ruchowej od 0 do 5. CTCAE, choć łatwy w użyciu, wykazuje słabą zgodność między obserwatorami i nie zapewnia specyficznych cech klinicznych CIPN. W ostatnich latach opracowano całkowitą skalę neuropatii (TNS) jako kliniczną ocenę neuropatii obwodowej u dorosłych, która wykazała wiarygodność i trafność pomiaru CIPN u dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową. Zmodyfikowana pediatryczna skala całkowitej neuropatii (Ped-mTNS) została opracowana i przetestowana w populacji dzieci (w wieku pacjentów powyżej 5 lat) z chorobą nowotworową z akceptowalną rzetelnością międzyrasową, rzetelnością testu retestowego i spójnością wewnętrzną. Ped-mTNS ma 5 domen testów klinicznych: czucie lekkiego dotyku, wrażliwość szpilki, wrażliwość na wibracje, siłę i głębokie odruchy ścięgniste. Najczęściej akceptowaną metodą diagnozowania neuropatii małych włókien jest biopsja skóry. Ocena śródnaskórkowej gęstości włókien nerwowych (IENFD) za pomocą biopsji skóry, oceniająca ubytek naskórkowy małych włókien Aδ/C, nie może być stosowana w ramach obserwacji kontrolnej w obecnej praktyce ze względu na inwazyjność, opóźnienie w uzyskaniu wyników. Ponadto u dzieci brakuje wartości prawidłowych. U dorosłych dostępne są różne metody neurofizjologiczne do wykrywania CIPN. Badania przewodnictwa nerwowego (NCS) umożliwiają jedynie ocenę dużych nerwów mielinowych i dlatego nie nadają się do oceny niemielinizowanych małych włókien. Ponadto do badania małych włókien niezmielinizowanych wykorzystywane są specjalistyczne narzędzia, w tym ilościowe badanie wrażliwości termicznej (Ilościowe badanie sensoryczne oceniające czuciowe włókna C), laserowe potencjały wywołane (PEL oceniające czuciowe włókna A-delta), ilościowe badanie Sudomotor Axon Test odruchu (QSART) oceniający upośledzenie małych włókien poprzez funkcję sudomotoryczną.

Wszystkie te narzędzia nie są wdrażane w obecnej pediatrycznej praktyce klinicznej, ponieważ są albo zarezerwowane do badań naukowych, albo technicznie trudne do wykonania. lub inwazyjne, słabo odtwarzalne lub pozbawione normalnych wartości. Metody te nie są dostępne dla onkologów dziecięcych i nie są odpowiednie dla pacjentów kontrolnych w trakcie chemioterapii.

- Podłużna ocena CIPN poprzez pomiar przewodnictwa elektrochemicznego skóry (ESC) przez SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paryż, Francja) Wśród małych włókien te unerwiające gruczoły potowe ulegają degeneracji po urazie toksycznym i są pierwszymi, które regenerują się, jeśli toksyczne kontuzja jest usunięta. Zatem włókna unerwiające gruczoły potowe można uznać za dobry marker uszkodzeń drobnych włókien. Niedawno opracowano nowe urządzenie do ilościowego określania funkcji sudomotorycznej, szybko, nieinwazyjnie i ilościowo. Technika ta opiera się na pomiarze sygnału elektrycznego wytwarzanego w wyniku reakcji elektrochemicznej między jonami chloru obecnymi w pocie a elektrodami ze stali nierdzewnej, do których przykładany jest niski prąd (< 4 V). Urządzenie automatycznie oblicza ESC, wyrażone w mikroSiemensach (µS), jako stosunek między generowanym prądem a stałym bodźcem prądowym przyłożonym do elektrod. Uważa się, że ESC odzwierciedla unerwienie skórnych gruczołów potowych (autonomicznych niezmielinizowanych włókien nerwowych) zawierających funkcjonalne kanały chlorkowe. U osób dorosłych przeprowadzono kilka badań, które potwierdziły tę metodę i oceniły jej dokładność diagnostyczną w wykrywaniu dysfunkcji małych włókien w różnych stanach, w tym w cukrzycy, rodzinnej polineuropatii amyloidowej transtyretyny, chorobie Fabry'ego, neuropatii toksycznej itp. Metodę tę porównano z metodami referencyjnymi oceniającymi dysfunkcję małych włókien, a jej skuteczność diagnostyczną oceniono w porównaniu ze złotym standardem IENFD. Ponadto czułość diagnostyczną pomiarów ESC w wykrywaniu neuropatii drobnowłóknistych porównano z czterema innymi testami neurofizjologicznymi u 87 dorosłych pacjentów z klinicznie zdefiniowaną (n = 33) lub możliwą (n = 54) neuropatią drobnowłóknistych. Testy neurofizjologiczne przeprowadzone na czterech kończynach (ręce i stopy) obejmowały ilościowe badanie wrażliwości termicznej, z określeniem detekcji progów ciepła i zimna (WDT i CDT), rejestrację potencjałów wywołanych przez stymulację laserową (ELP ) i sympatycznych odpowiedzi skórnych (SSR) oraz pomiar ESC. Najbardziej czułym testem były ELP (zmodyfikowane u 56/71 pacjentów z co najmniej jednym nieprawidłowym testem (79%)), następnie ESC (61%), WDT (55%), SSR (41%) i wreszcie CDT (29%) %). Tak więc u dorosłych połączenie PEL, oceniające czuciowe włókna A-delta WDT oceniające czuciowe włókna C i ESC, oceniające autonomiczne włókna C, wydaje się stanowić odpowiednie podejście do diagnozy SFN. ELP, choć sprawna technicznie, ma jednak pewne wady, takie jak koszt sprzętu, czas trwania badania i technika nagrań, w przeciwieństwie do ESC, która pozostaje szybkim testem (3 minuty), łatwym do wykonania i interpretować i może być używany jako narzędzie przyłóżkowe.

Do tej pory nie opublikowano badań dotyczących stosowania tej metody u dzieci. Bardzo niedawno ustalono u dzieci wartości normatywne. Wartości obserwowane dla pomiarów ESC u zdrowych dzieci są podobne we wszystkich grupach wiekowych i wartości obserwowane u zdrowych dorosłych, co sugeruje, że dojrzewanie nerwu sudomotorycznego następuje bardzo wcześnie. Zatem pomiar ESC może być szybką, powtarzalną, nieinwazyjną i ilościową oceną dysfunkcji małych włókien u dzieci.