Diagnóstico de Neuropatia Induzida por Quimioterapia em Crianças (SUDOPED)

Epidemiologia e mecanismos sugeridos envolvidos na neuropatia induzida por quimioterapia pediátrica: A neuropatia periférica induzida por quimioterapia pediátrica (NPIC) é um efeito adverso precoce (muitas vezes ocorrendo nos primeiros três meses), potencialmente grave, duradouro e limitante da dose do tratamento em imuno-hematologia e cancerologia . Constitui a segunda causa mais comum de limitação de dose comprometendo a eficácia da terapia após os efeitos adversos hematológicos. Um número crescente de tratamentos potencialmente tóxicos para o sistema nervoso periférico é usado atualmente. A toxicidade do nervo periférico foi descrita principalmente com antineoplásicos à base de platina (particularmente oxaliplatina e cisplatina), vinca-alcaloides (particularmente vincristina e vinblastina), taxanos (paclitaxel, docetaxel), inibidores de proteassoma (bortezomibe) e drogas imunomoduladoras (talidomida). Os alcalóides da vinca são usados ​​para o tratamento de leucemia aguda, linfoma, vários tumores sólidos e são responsáveis ​​por neuropatia de qualquer grau (critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para efeitos adversos, NCI-CTAE grau 1 a 4) em 75-100% dos pacientes , incluindo 10-52% de neuropatia de grau 3/4 com provável relação dose-toxicidade. Compostos de platina (Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina) são usados ​​para o tratamento de vários tumores sólidos. A cisplatina e a carboplatina são frequentemente utilizadas em terapia combinada com a vincristina, tornando difícil avaliar sua contribuição relativa para a toxicidade periférica. A neurotoxicidade periférica da oxaliplatina é observada em 37-50% e 3-8% dos pacientes para critérios de terminologia comum para efeitos adversos (CTAE) grau 1/2 e grau 3/4, respectivamente. O bortezomib é utilizado para a prevenção mediada por anticorpos no transplante e para outras doenças autoimunes. A talidomida é usada para o tratamento de diversas condições inflamatórias, como doença inflamatória intestinal refratária, artrite reumatóide juvenil e vasculite e está associada à neuropatia periférica em 20-40% (grau > = 2). As características clínicas da NPIQ são heterogêneas, mas o envolvimento dos nervos sensoriais é proeminente. Em um estudo muito recente, 23,5% dos pacientes apresentaram diminuição da amplitude do nervo sensitivo sural vários anos após a exposição à quimioterapia neurotóxica, sugerindo um impacto a longo prazo com redução irreversível dos axônios funcionantes. Vários mecanismos moleculares e celulares têm sido sugeridos. De fato, os tratamentos quimioterápicos resultam em alterações na estrutura e função celular, incluindo alteração nos canais iônicos de voltagem, neurotransmissão, função de organela e sinalização intracelular. Por exemplo, os supostos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da neuropatia periférica induzida por vincristina são altamente multifatoriais e dependem da doença e dos fatores do paciente (idade, alterações genéticas nas vias farmacocinéticas/farmacodinâmicas e suscetibilidade à neuropatia hereditária). Possíveis efeitos da vincristina na polimerização da tubulina levando à desestabilização dos microtúbulos e déficit no transporte axonal podem ser os principais mecanismos que contribuem para o desenvolvimento da NPIQ induzida pela vincristina. Embora os efeitos biológicos individuais dessas drogas nas células cancerígenas sejam relativamente bem conhecidos e estudados extensivamente, o impacto de curto e longo prazo relacionado à idade nos nervos periféricos, pré-requisito para a identificação de abordagens preventivas ou curativas adicionais, permanece incompleto.

-Diagnóstico e tratamento da neuropatia induzida por quimioterapia pediátrica: Os sintomas de neurotoxicidade induzida por quimioterapia no sistema nervoso periférico são muitas vezes sub-reconhecidos e não diagnosticados. Uma das principais razões tem sido a falta de ferramentas de medição específicas e sensíveis para NPIQ na população pediátrica. Os sinais clínicos de NPIQ são altamente heterogêneos e incluem sintomas sensoriais, incluindo parestesia (formigamento, dormência), disestesia, alodinia, hiperalgesia, hipoalgesia ou dor (sensação de queimação/disparo, tipo choque elétrico). As manifestações clínicas podem estar relacionadas à disfunção de pequenas fibras nervosas sensoriais, causando alodinia ou hiperpatia. Quanto mais jovem o paciente, menos específicas podem ser as queixas. Os pacientes podem manifestar problemas de comportamento ou se recusar a se mover ou ser tocado (4). Além disso, pouco se sabe sobre o impacto a longo prazo da NPIQ em sobreviventes de câncer infantil em termos de qualidade de vida, distúrbios do sono, distúrbios psicopatológicos e habilidades de aprendizagem. Atualmente, também não há estratégia preventiva e de tratamento baseada em evidências para NPIQ em crianças. As drogas utilizadas na prática clínica de rotina são aquelas que são eficazes em outras condições neuropáticas, incluindo antidepressivos tricíclicos, agentes GABAérgicos. No entanto, os efeitos adversos sistêmicos desses tratamentos são frequentes, e o controle da dor neuropática ainda precisa ser otimizado. A escala de avaliação mais comumente usada para NPIQ é a CTCAE, classificando de 0 a 5 a gravidade da neuropatia sensorial ou motora. A CTCAE, apesar de fácil de usar, apresenta uma concordância interobservador ruim e não fornece as características clínicas específicas da NPIQ. Nos últimos anos, a Total Neuropathy Scale (TNS) foi desenvolvida como avaliação clínica da neuropatia periférica em adultos e tem demonstrado confiabilidade e validade na medição da NPIQ em pacientes adultos com câncer. A Escala de Neuropatia Total Pediátrica Modificada (Ped-mTNS) foi desenvolvida e testada na população de crianças (para pacientes com idade acima de 5 anos) com câncer com confiabilidade aceitável entre avaliadores, confiabilidade de teste reteste e consistência interna. O Ped-mTNS tem 5 domínios de teste clínico: sensação de toque leve, sensibilidade de pino, sensibilidade de vibração, força e reflexos tendinosos profundos. O método mais amplamente aceito para diagnosticar a neuropatia de fibras pequenas é a biópsia de pele. A avaliação da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) por meio de biópsias de pele, que avalia a perda epidérmica de pequenas fibras Aδ/C, não pode ser usada para acompanhamento na prática atual devido à sua invasividade e demora na obtenção de resultados. Além disso, faltam valores normais em crianças. Vários métodos neurofisiológicos estão disponíveis em adultos para detectar NPIQ. Os estudos de condução nervosa (NCS) permitem apenas a avaliação de grandes nervos mielinizados e, portanto, não são adequados para avaliação de pequenas fibras não mielinizadas. Além disso, ferramentas especializadas são usadas para a exploração de pequenas fibras não mielinizadas, incluindo exploração quantificada da sensibilidade térmica (Teste Sensorial Quantitativo avaliando fibras C sensoriais), potenciais evocados por laser (PEL avaliando fibras A-delta sensoriais), Axônio Sudomotor quantitativo Teste de reflexo (QSART) avaliando o comprometimento de pequenas fibras via função sudomotora.

Todas essas ferramentas não são implementadas na prática clínica pediátrica atual porque são reservadas para pesquisa ou tecnicamente difíceis de executar. ou invasivo, ou pouco reprodutível, ou sem valores normais. Esses métodos não são acessíveis aos oncologistas pediátricos e não são adequados para o acompanhamento de pacientes durante a quimioterapia.

-Avaliação longitudinal de CIPN pela medição de condutâncias eletroquímicas da pele (ESC) por SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paris, França) Entre as pequenas fibras, aquelas que inervam as glândulas sudoríparas degeneram após lesão tóxica e são as primeiras a lesão é removida. Assim, as fibras que inervam as glândulas sudoríparas podem ser consideradas um bom marcador de lesões de pequenas fibras. Recentemente, foi desenvolvido um novo aparelho para quantificar a função sudomotora, de forma rápida, não invasiva e quantitativa. A técnica baseia-se na medição de um sinal elétrico produzido por uma reação eletroquímica entre os íons cloreto presentes no suor e eletrodos de aço inoxidável nos quais é aplicada uma corrente baixa (< 4 V). O dispositivo calcula automaticamente o ESC, expresso em microSiemens (µS), como a relação entre a corrente gerada e o estímulo de corrente contínua constante aplicado aos eletrodos. Acredita-se que a ESC reflita a inervação das glândulas sudoríparas cutâneas (fibras nervosas amielínicas autônomas) contendo canais de cloreto funcionais. Em adultos, vários estudos validaram o método e avaliaram sua precisão diagnóstica para detectar disfunção de pequenas fibras em diversas condições, incluindo diabetes, polineuropatia amilóide transtirretina familiar, doença de Fabry, neuropatia tóxica etc. Esse método foi comparado a métodos de referência que avaliam a disfunção de pequenas fibras e seu desempenho diagnóstico foi avaliado em comparação com o padrão-ouro IENFD. Além disso, a sensibilidade diagnóstica para detectar neuropatias de fibras finas de medições ESC foi comparada a quatro outros testes neurofisiológicos em 87 pacientes adultos com neuropatia de fibras finas clinicamente definida (n = 33) ou possível (n = 54). Os testes neurofisiológicos, realizados nas quatro extremidades (mãos e pés), incluíram o estudo quantificado da sensibilidade térmica, com determinação da detecção dos limiares de calor e frio (WDT e CDT), o registo de potenciais evocados por estimulação laser (ELP ) e respostas simpáticas da pele (SSR) e medição de ESCs. ELPs foram o teste mais sensível (modificado em 56/71 pacientes com pelo menos um teste anormal (79%)), seguido por ESCs (61%), WDT (55%), SSR (41%) e finalmente o CDT (29 %). Assim, no adulto, a combinação de PEL, avaliando fibras sensoriais A-delta de WDT avaliando fibras sensoriais C, e ESCs, avaliando fibras C autônomas, parece representar uma abordagem relevante para o diagnóstico de SFN. O PEL, embora tecnicamente eficiente, ainda apresenta algumas desvantagens, como o custo do equipamento, a duração do exame e a tecnicidade das gravações, ao contrário dos ESCs que continua sendo um teste rápido (3 minutos), fácil de fazer e de interpretar e pode ser usado como ferramenta de cabeceira.

Até o momento, nenhuma pesquisa sobre o uso desse método em crianças foi publicada. Muito recentemente, valores normativos foram estabelecidos em crianças. Os valores observados para as medidas do ESC em crianças saudáveis ​​são semelhantes em todas as faixas etárias e os valores observados em adultos saudáveis ​​sugerem que a maturação do nervo sudomotor ocorre muito cedo na vida. Assim, a medição do ESC pode ser uma avaliação rápida, reprodutível, não invasiva e quantitativa da disfunção de pequenas fibras em crianças.