Diagnostic de la neuropathie induite par la chimiothérapie chez les enfants (SUDOPED)

Épidémiologie et mécanismes suggérés impliqués dans la neuropathie induite par la chimiothérapie pédiatrique : la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie pédiatrique (NPCI) est un effet indésirable précoce (survenant souvent au cours des trois premiers mois), potentiellement grave, de longue durée et limitant la dose du traitement en immuno-hématologie et en cancérologie. . Elle constitue la deuxième cause la plus fréquente de limitation de dose compromettant l'efficacité du traitement après les effets indésirables hématologiques. Un nombre croissant de traitements potentiellement toxiques pour le système nerveux périphérique sont actuellement utilisés. La toxicité nerveuse périphérique a été principalement décrite avec les antinéoplasiques à base de platine (notamment l'oxaliplatine et le cisplatine), les vinca-alcaloïdes (notamment la vincristine et la vinblastine), les taxanes (paclitaxel, docétaxel), les inhibiteurs du protéasome (bortézomib) et les immunomodulateurs (thalidomide). Les vinca-alcaloïdes sont utilisés pour le traitement de la leucémie aiguë, du lymphome, de diverses tumeurs solides et sont responsables de neuropathies de tout grade (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE grade 1 à 4) chez 75 à 100 % des patients , dont 10 à 52 % de neuropathie de grade 3/4 avec une relation dose-toxicité probable. Les composés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) sont utilisés pour le traitement de diverses tumeurs solides. Le cisplatine et le carboplatine sont souvent utilisés en association avec la vincristine, ce qui rend difficile l'appréciation de sa contribution relative à la toxicité périphérique. La neurotoxicité périphérique de l'oxaliplatine est observée chez 37 à 50 % et 3 à 8 % des patients pour les critères de terminologie communs pour les effets indésirables (CTAE) de grade 1/2 et de grade 3/4 respectivement. Le bortézomib est utilisé pour prévenir les anticorps médiés lors de la transplantation et pour d'autres maladies auto-immunes. La thalidomide est utilisée pour le traitement de diverses affections inflammatoires telles que la maladie intestinale inflammatoire réfractaire, la polyarthrite rhumatoïde juvénile et la vascularite et est associée à une neuropathie périphérique dans 20 à 40 % des cas (grade > = 2). Les caractéristiques cliniques de la CIPN sont hétérogènes, mais l'atteinte des nerfs sensitifs est prédominante. Dans une étude très récente, 23,5% des patients présentaient une diminution de l'amplitude du nerf sensitif sural plusieurs années après l'exposition à une chimiothérapie neurotoxique, suggérant un retentissement à long terme avec une diminution irréversible du fonctionnement des axones. Divers mécanismes moléculaires et cellulaires ont été suggérés. En effet, les traitements de chimiothérapie entraînent des modifications de la structure et de la fonction cellulaires, notamment une altération des canaux ioniques à grille de tension, de la neurotransmission, de la fonction des organites et de la signalisation intracellulaire. Par exemple, les mécanismes putatifs impliqués dans le développement de la neuropathie périphérique induite par la vincristine sont hautement multifactoriels et dépendent de la maladie et des facteurs du patient (âge, altérations génétiques des voies pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et susceptibilité à la neuropathie héréditaire). Les effets possibles de la vincristine sur la polymérisation de la tubuline entraînant une déstabilisation des microtubules et un déficit du transport axonal peuvent être les principaux mécanismes contribuant au développement de la CIPN induite par la vincristine. Bien que les effets biologiques individuels de ces médicaments sur les cellules cancéreuses soient relativement bien connus et largement étudiés, l'impact à court et à long terme lié à l'âge sur les nerfs périphériques, condition préalable à l'identification d'approches préventives ou curatives supplémentaires, reste incomplètement compris.

-Diagnostic et prise en charge de la neuropathie induite par la chimiothérapie pédiatrique : les symptômes de neurotoxicité induite par la chimiothérapie dans le système nerveux périphérique sont souvent sous-reconnus et non diagnostiqués. L'une des principales raisons a été le manque d'outils de mesure spécifiques et sensibles pour le CIPN dans la population pédiatrique. Les signes cliniques de CIPN sont très hétérogènes et comprennent des symptômes sensoriels, notamment des paresthésies (picotements, engourdissements), une dysesthésie, une allodynie, une hyperalgésie, une hypoalgésie ou des douleurs (sensation de brûlure/élancement, semblable à un choc électrique). Les manifestations cliniques pourraient être liées à un dysfonctionnement des petites fibres nerveuses sensorielles provoquant une allodynie ou une hyperpathie. Plus le patient est jeune, moins les plaintes peuvent être spécifiques. Les patients peuvent manifester des troubles du comportement ou refuser de bouger ou d'être touchés (4). De plus, on sait peu de choses sur l'impact à long terme du CIPN chez les survivants d'un cancer infantile en termes de qualité de vie, de troubles du sommeil, de troubles psychopathologiques et de capacités d'apprentissage. Il n'existe actuellement aucune stratégie de prévention et de traitement fondée sur des données probantes pour la CIPN chez les enfants. Les médicaments utilisés dans la pratique clinique de routine sont ceux qui sont efficaces dans d'autres affections neuropathiques, notamment les antidépresseurs tricycliques, les agents GABAergiques. Cependant, les effets indésirables systémiques de ces traitements sont fréquents, et le contrôle de la douleur neuropathique reste à optimiser. L'échelle d'évaluation la plus couramment utilisée pour le CIPN est le CTCAE, évaluant de 0 à 5 la gravité de la neuropathie sensorielle ou motrice. Les CTCAE, bien que simples d'utilisation, présentent une mauvaise concordance interobservateur et ne fournissent pas les caractéristiques cliniques spécifiques de la CIPN. Au cours des dernières années, l'échelle de neuropathie totale (TNS) a été développée comme évaluation clinique de la neuropathie périphérique chez l'adulte et a démontré sa fiabilité et sa validité dans la mesure de la CIPN chez les patients cancéreux adultes. L'échelle pédiatrique modifiée de neuropathie totale (Ped-mTNS) a été développée et testée sur une population d'enfants (pour les patients âgés de plus de 5 ans) atteints d'un cancer avec une fiabilité interévaluateur, une fiabilité test-retest et une cohérence interne acceptables. Le Ped-mTNS comporte 5 domaines de test clinique : sensation de toucher léger, sensibilité des broches, sensibilité aux vibrations, force et réflexes tendineux profonds. La méthode la plus largement acceptée pour diagnostiquer la neuropathie des petites fibres est la biopsie cutanée. L'évaluation de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD) par biopsies cutanées, qui évalue la perte épidermique de petites fibres Aδ/C, ne peut pas être utilisée pour le suivi en pratique courante en raison de son caractère invasif, retard dans l'obtention des résultats. De plus, les valeurs normales font défaut chez les enfants. Diverses méthodes neurophysiologiques sont disponibles chez l'adulte pour détecter la CIPN. Les études de conduction nerveuse (NCS) ne permettent que l'évaluation des gros nerfs myélinisés et ne conviennent donc pas à l'évaluation des petites fibres non myélinisées. De plus, des outils spécialisés sont utilisés pour l'exploration des petites fibres non myélinisées, notamment l'exploration quantifiée de la sensibilité thermique (Quantitative Sensory Testing évaluant les fibres C sensorielles), les potentiels évoqués laser (PEL évaluant les fibres A-delta sensorielles), l'Axone sudomoteur quantitatif Reflex Testing (QSART) évaluant la déficience des petites fibres via la fonction sudomotrice.

Tous ces outils ne sont pas implémentés dans la pratique clinique pédiatrique actuelle car ils sont soit réservés à la recherche, soit techniquement difficiles à réaliser. ou invasive, ou mal reproductible, ou dépourvue de valeurs normales. Ces méthodes ne sont pas accessibles aux oncologues pédiatriques et ne conviennent pas au suivi des patients pendant la chimiothérapie.

-Evaluation longitudinale des CIPN par la mesure des conductances électrochimiques cutanées (ESC) par SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paris, France) Parmi les petites fibres, celles innervant les glandes sudoripares dégénèrent après lésion toxique, et sont les premières à se régénérer si le toxique blessure est supprimée. Ainsi, les fibres innervant les glandes sudoripares pourraient être considérées comme un bon marqueur des lésions des petites fibres. Un nouveau dispositif a été récemment développé pour quantifier la fonction sudomotrice, de manière rapide, non invasive et quantitative. La technique est basée sur la mesure d'un signal électrique produit par une réaction électrochimique entre les ions chlorure présents dans la sueur et des électrodes en acier inoxydable sur lesquelles un courant faible (< 4 V) est appliqué. L'appareil calcule automatiquement l'ESC, exprimé en microSiemens (µS), comme le rapport entre le courant généré et le stimulus de courant continu constant appliqué aux électrodes. On pense que l'ESC reflète l'innervation des glandes sudoripares cutanées (fibres nerveuses autonomes non myélinisées) contenant des canaux chlorure fonctionnels. Chez l'adulte, plusieurs études ont validé la méthode et évalué sa précision diagnostique pour détecter le dysfonctionnement des petites fibres dans diverses conditions, notamment le diabète, la polyneuropathie amyloïde à transthyrétine familiale, la maladie de Fabry, la neuropathie toxique… etc. Cette méthode a été comparée à des méthodes de référence évaluant le dysfonctionnement des petites fibres et ses performances diagnostiques ont été évaluées par rapport au gold standard IENFD. En outre, la sensibilité diagnostique pour détecter les neuropathies à petites fibres des mesures ESC a été comparée à quatre autres tests neurophysiologiques chez 87 patients adultes atteints de neuropathie à petites fibres cliniquement définie (n = 33) ou possible (n = 54). Les tests neurophysiologiques, réalisés aux quatre extrémités (mains et pieds), comprenaient une étude quantifiée de la sensibilité thermique, avec détermination de la détection des seuils chaud et froid (WDT et CDT), l'enregistrement des potentiels évoqués par stimulation laser (ELP ) et les réponses cutanées sympathiques (SSR) et la mesure des ESC. Les PEL étaient le test le plus sensible (modifié chez 56/71 patients avec au moins un test anormal (79%)), suivis des ESC (61%), des WDT (55%), des SSR (41%) et enfin des CDT (29 %). Ainsi, chez l'adulte, la combinaison des PEL, évaluant les fibres A-delta sensorielles du WDT évaluant les fibres C sensorielles, et des ESC, évaluant les fibres C autonomes, semble représenter une approche pertinente pour le diagnostic de SFN. Le PEL, bien que techniquement performant, présente tout de même quelques inconvénients, tels que le coût du matériel, la durée de l'examen et la technicité des enregistrements, contrairement aux CES qui restent un test rapide (3 minutes), facile à faire et à interpréter et peut être utilisé comme outil de chevet.

À ce jour, aucune recherche sur l'utilisation de cette méthode chez les enfants n'a été publiée. Très récemment, des valeurs normatives ont été établies chez les enfants. Les valeurs observées pour les mesures ESC chez les enfants en bonne santé sont similaires dans tous les groupes d'âge et les valeurs observées chez les adultes en bonne santé suggèrent que la maturation du nerf sudomoteur se produit très tôt dans la vie. Ainsi, la mesure de l'ESC peut être une évaluation rapide, reproductible, non invasive et quantitative du dysfonctionnement des petites fibres chez les enfants.