소아에서 화학요법으로 유발된 신경병증의 진단 (SUDOPED)

소아 화학요법 유도 신경병증과 관련된 역학 및 제안된 메커니즘: 소아 화학요법 유도 말초 신경병증(CIPN)은 초기(종종 처음 3개월 이내에 발생), 잠재적으로 심각하고 오래 지속되며 면역혈액학 및 암학에서 치료의 용량 제한 부작용입니다. . 이는 혈액학적 부작용 다음으로 치료 효능을 손상시키는 용량 제한의 두 번째로 흔한 원인을 구성합니다. 현재 말초 신경계에 잠재적으로 독성이 있는 치료법이 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 말초 신경 독성은 주로 백금 기반 항종양제(특히 옥살리플라틴 및 시스플라틴), 빈카-알칼로이드(특히 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀), 프로테아좀 억제제(보르테조밉) 및 면역조절제(탈리도마이드)로 설명되었습니다. Vinca-alkaloids는 급성 백혈병, 림프종, 다양한 고형 종양의 치료에 사용되며 환자의 75-100%에서 모든 등급의 신경병증(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE grade 1 to 4)을 담당합니다. , 용량-독성 관계가 있는 10-52% 등급 3/4 신경병증 포함. 백금 화합물(Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin)은 다양한 고형 종양의 치료에 사용됩니다. 시스플라틴과 카르보플라틴은 종종 빈크리스틴과 병용 요법으로 사용되어 말초 독성에 대한 상대적 기여도를 평가하기 어렵습니다. 옥살리플라틴 말초 신경독성은 CTAE(Common Terminology Criteria for Adverse Effects) 등급 1/2 및 등급 3/4에 대해 각각 37-50% 및 3-8%의 환자에서 관찰됩니다. 보르테조밉은 이식에서 매개되는 항체 및 기타 자가면역 질환을 예방하는 데 사용됩니다. 탈리도마이드는 난치성 염증성 장 질환, 소아 류마티스 관절염 및 혈관염과 같은 다양한 염증 상태의 치료에 사용되며 20-40%(등급 > = 2)에서 말초 신경병증과 관련이 있습니다. CIPN의 임상양상은 이질적이나 감각신경 침범이 두드러진다. 매우 최근의 연구에서 환자의 23.5%가 신경독성 화학요법에 노출된 지 몇 년 후 비뇨기 감각 신경 진폭의 감소를 나타냈으며, 이는 기능하는 축색 돌기의 돌이킬 수 없는 감소로 인한 장기적인 영향을 시사합니다. 다양한 분자 및 세포 메커니즘이 제안되었습니다. 실제로 화학 요법 치료는 전압 게이트 이온 채널, 신경 전달, 소기관 기능 및 세포 내 신호 전달의 변경을 포함하여 세포 구조 및 기능에 변화를 가져옵니다. 예를 들어, 빈크리스틴 유발 말초 신경병증의 발병과 관련된 추정 메커니즘은 매우 다인성이며 질병 및 환자 요인(나이, 약동학/약력학 경로의 유전적 변화, 유전성 신경병증에 대한 감수성)에 따라 다릅니다. 튜불린 중합에 대한 빈크리스틴의 가능한 효과는 미세소관 불안정화 및 축삭 수송의 결손을 초래하여 빈크리스틴 유도 CIPN의 발달에 기여하는 주요 메커니즘일 수 있습니다. 암 세포에 대한 이러한 약물의 개별적인 생물학적 효과는 상대적으로 잘 알려져 있고 광범위하게 연구되었지만, 추가 예방 또는 치료 접근법을 식별하기 위한 전제 조건인 말초 신경에 대한 연령 관련 단기 및 장기 영향은 불완전하게 이해된 상태로 남아 있습니다.

- 소아 화학요법 유발 신경병증의 진단 및 관리: 말초신경계에서 화학요법에 의해 유발되는 신경독성 증상은 종종 과소인식되고 진단되지 않는다. 주요 이유 중 하나는 소아 인구에서 CIPN에 대한 구체적이고 민감한 측정 도구가 부족했기 때문입니다. CIPN의 임상 징후는 매우 이질적이며 감각 이상(저림, 무감각), 감각 이상, 이질통, 통각 과민, 통각 과민 또는 통증(화끈거림/총격, 감전과 같은)을 포함하는 감각 증상을 포함합니다. 임상적 징후는 이질통 또는 과민증을 유발하는 작은 감각 신경 섬유의 기능 장애와 관련될 수 있습니다. 환자가 젊을수록 불만 사항이 덜 구체적일 수 있습니다. 환자는 행동 문제를 나타내거나 움직이거나 만지는 것을 거부할 수 있습니다(4). 또한, 삶의 질, 수면 장애, 정신 병리학적 장애 및 학습 기술 측면에서 소아암 생존자에 대한 CIPN의 장기적인 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 현재 아동의 CIPN에 대한 증거 기반 예방 및 치료 전략도 없습니다. 일상적인 임상 실습에 사용되는 약물은 삼환계 항우울제, GABAergic 제제를 포함한 다른 신경 병증 상태에서 효율적인 약물입니다. 그러나 이러한 치료의 전신 부작용은 빈번하며 신경병성 통증의 조절은 최적화되어야 합니다. CIPN에 가장 일반적으로 사용되는 평가 척도는 CTCAE로, 감각 또는 운동 신경병증의 중증도를 0에서 5로 평가합니다. CTCAE는 사용하기 쉽지만 관찰자 간 합의가 좋지 않고 CIPN의 특정 임상 특성을 제공하지 않습니다. 최근에는 성인의 말초 신경병증에 대한 임상적 평가로 TNS(Total Neuropathy Scale)가 개발되어 성인 암 환자의 CIPN 측정에 있어 신뢰성과 타당성이 입증되었습니다. 소아 수정 총 신경병증 척도(Ped-mTNS)는 암에 걸린 어린이 집단(5세 이상 환자)에서 개발 및 테스트되었으며 허용 가능한 인터레이터 신뢰도, 테스트 재테스트 신뢰도 및 내부 일관성이 있습니다. Ped-mTNS는 가벼운 촉감, 핀 감도, 진동 감도, 강도 및 심부 힘줄 반사의 5가지 임상 테스트 영역을 가지고 있습니다. 소섬유 신경병증을 진단하기 위해 가장 널리 합의된 방법은 피부 생검입니다. Aδ/C 작은 섬유의 표피 손실을 평가하는 피부 생검을 통한 Intraepidermal 신경 섬유 밀도(IENFD) 평가는 침습성, 결과 획득 지연으로 인해 현재 진료에서 추적 관찰에 사용할 수 없습니다. 게다가 아이들에게는 정상적인 가치가 부족합니다. 성인에서 CIPN을 검출하기 위한 다양한 신경생리학적 방법이 이용 가능합니다. 신경 전도 검사(NCS)는 큰 수초 신경의 평가만 허용하므로 비수초 소섬유 평가에는 적합하지 않습니다. 또한, 열 민감도(감각 C 섬유를 평가하는 정량적 감각 테스트), 레이저 유발 전위(감각 A-델타 섬유를 평가하는 PEL), 정량적 발한 운동 축색 돌기를 포함한 작은 비수초 섬유의 탐색을 위해 특수 도구가 사용됩니다. 발한 운동 기능을 통해 작은 섬유 손상을 평가하는 반사 테스트(QSART).

이러한 모든 도구는 연구용으로 예약되어 있거나 기술적으로 수행하기 어렵기 때문에 소아과 현재 임상 실습에서 구현되지 않습니다. 또는 침습적이거나 재현성이 낮거나 정상 값이 부족합니다. 이러한 방법은 소아 종양 전문의가 접근할 수 없으며 화학 요법 중 후속 환자에게 적합하지 않습니다.

-SUDOSCAN®(Impeto Medical, Paris, France)에 의한 전기화학적 피부 전도도(ESC) 측정에 의한 CIPN의 종단 평가 작은 섬유 중에서 땀샘에 신경을 분포시키는 섬유는 독성 손상 후 퇴화되며, 독성이 있는 경우 가장 먼저 재생됩니다. 부상이 제거됩니다. 따라서 땀샘을 자극하는 섬유는 작은 섬유 손상의 좋은 지표로 간주될 수 있습니다. 발한 운동 기능을 빠르고 비침습적이며 정량적으로 정량화하기 위한 새로운 장치가 최근에 개발되었습니다. 이 기술은 낮은 전류(4V 미만)가 적용된 스테인리스 스틸 전극과 땀에 존재하는 염소 이온 사이의 전기화학 반응에 의해 생성된 전기 신호 측정을 기반으로 합니다. 이 장치는 생성된 전류와 전극에 적용된 일정한 직류 자극 사이의 비율로 마이크로지멘스(µS)로 표시되는 ESC를 자동으로 계산합니다. ESC는 기능성 염화물 채널을 포함하는 피부 땀샘(자율 무수초 신경 섬유)의 신경분포를 반영하는 것으로 생각됩니다. 성인의 경우 여러 연구에서 이 방법을 검증하고 당뇨병, 가족성 트랜스티레틴 아밀로이드 다발신경병증, 파브리병, 독성 신경병증 등 다양한 조건에서 작은 섬유 기능 장애를 감지하기 위한 진단 정확도를 평가했습니다. 이 방법은 작은 섬유 기능 장애를 평가하는 참조 방법과 비교되었으며 진단 성능은 골드 표준 IENFD와 비교하여 평가되었습니다. 또한, ESC 측정의 소섬유 신경병증을 검출하기 위한 진단 민감도는 임상적으로 정의된(n = 33) 또는 가능한(n = 54) 소섬유 신경병증이 있는 87명의 성인 환자에서 4개의 다른 신경생리학적 검사와 비교되었습니다. 사지(손과 발)에서 수행된 신경생리학적 테스트에는 온열 및 냉역치(WDT 및 CDT) 감지, 레이저 자극에 의한 유발 전위 기록(ELP ) 및 SSR(Sympathetic Skin Response) 및 ESC 측정. ELP가 가장 민감한 검사(56/71명의 환자에서 최소 하나 이상의 비정상 검사(79%)로 수정됨), ESC(61%), WDT(55%), SSR(41%), 마지막으로 CDT(29 %). 따라서 성인의 경우 감각 C 섬유를 평가하는 WDT의 감각 A-델타 섬유를 평가하는 PEL과 자율 C 섬유를 평가하는 ESC의 조합은 SFN 진단에 적절한 접근 방식을 나타내는 것으로 보입니다. ELP는 기술적으로 효율적이지만 장비 비용, 검사 기간 및 녹음 기술과 같은 몇 가지 단점이 있습니다. 반대로 빠른 테스트(3분)로 유지되고 수행하기 쉽고 해석하고 침대 옆 도구로 사용할 수 있습니다.

현재까지 이 방법을 어린이에게 사용하는 것에 대한 연구는 발표되지 않았습니다. 아주 최근에 아이들에게 규범적 가치가 확립되었습니다. 건강한 어린이의 ESC 측정에 대해 관찰된 값은 모든 연령 그룹에서 유사하고 건강한 성인에서 관찰된 값은 발한 운동 신경 성숙이 인생에서 매우 일찍 발생함을 시사합니다. 따라서 ESC 측정은 어린이의 작은 섬유 기능 장애에 대한 신속하고 재현 가능하며 비침습적이며 정량적인 평가일 수 있습니다.