Diagnostika chemoterapie indukované neuropatie u dětí (SUDOPED)

Epidemiologie a navrhované mechanismy zahrnuté v pediatrické neuropatii indukované chemoterapií: Periferní neuropatie indukovaná chemoterapií (CIPN) u dětí je časný (často se vyskytující během prvních tří měsíců), potenciálně závažný dlouhodobý a dávku omezující nežádoucí účinek léčby v imunohematologii a rakovině . Po hematologických nežádoucích účincích představuje druhou nejčastější příčinu omezení dávkování, které snižuje účinnost terapie. V současné době se používá stále více potenciálně toxických způsobů léčby periferního nervového systému. Toxicita pro periferní nervy byla popsána hlavně u antineoplastik na bázi platiny (zejména oxaliplatiny a cisplatiny), vinka-alkaloidů (zejména vinkristin a vinblastin), taxanů (paklitaxel, docetaxel), inhibitorů proteazomu (bortezomib) a imunomodulačních léků (thalidomid). Vinca-alkaloidy se používají k léčbě akutní leukémie, lymfomů, různých solidních nádorů a jsou zodpovědné za neuropatii jakéhokoli stupně (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE grade 1 až 4) u 75-100 % pacientů včetně 10-52 % neuropatie stupně 3/4 s pravděpodobným vztahem mezi dávkou a toxicitou. Sloučeniny platiny (Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin) se používají k léčbě různých solidních nádorů. Cisplatina a karboplatina se často používají v kombinované terapii s Vincristinem, takže je obtížné ocenit jejich relativní příspěvek k periferní toxicitě. Periferní neurotoxicita oxaliplatiny je pozorována u 37-50 % au 3-8 % pacientů pro Common Terminology Criteria for Adverse Effects (CTAE) stupeň 1/2 a stupeň 3/4. Bortezomib se používá k prevenci protilátek zprostředkovaných při transplantaci a jiných autoimunitních onemocnění. Thalidomid se používá k léčbě různých zánětlivých stavů, jako je refrakterní zánětlivé onemocnění střev, juvenilní revmatoidní artritida a vaskulitida a je spojen s periferní neuropatií u 20–40 % (stupeň > = 2). Klinické příznaky CIPN jsou heterogenní, ale významné je postižení senzorických nervů. Ve velmi nedávné studii se u 23,5 % pacientů objevilo snížení amplitudy surálního senzorického nervu několik let po expozici neurotoxické chemoterapii, což naznačuje dlouhodobý dopad s nevratným snížením funkčních axonů. Byly navrženy různé molekulární a buněčné mechanismy. Chemoterapie skutečně vede ke změnám buněčné struktury a funkce, včetně změny iontových kanálů napěťové brány, neurotransmise, funkce organel a intracelulární signalizace. Například domnělé mechanismy podílející se na rozvoji vinkristinem indukované periferní neuropatie jsou vysoce multifaktoriální a závisí na onemocnění a faktorech pacienta (věk, genetické změny farmakokinetických/farmakodynamických drah a náchylnost k dědičné neuropatii). Možné účinky vinkristinu na polymeraci tubulinu vedoucí k destabilizaci mikrotubulů a deficitu axonálního transportu mohou být hlavními mechanismy přispívajícími k rozvoji vinkristinem indukované CIPN. Přestože jednotlivé biologické účinky těchto léků na rakovinné buňky jsou poměrně dobře známy a rozsáhle studovány, krátkodobý a dlouhodobý dopad na periferní nervy související s věkem, nezbytný předpoklad pro identifikaci dalších preventivních nebo léčebných přístupů, zůstává neúplně pochopen.

-Diagnostika a léčba neuropatie indukované pediatrickou chemoterapií: Příznaky neurotoxicity vyvolané chemoterapií v periferním nervovém systému jsou často nedostatečně rozpoznány a nediagnostikovány. Jedním z hlavních důvodů byl nedostatek specifických a citlivých nástrojů pro měření CIPN v dětské populaci. Klinické příznaky CIPN jsou vysoce heterogenní a zahrnují senzorické symptomy, včetně parestézie (brnění, necitlivost), dysestézie, alodynie, hyperalgezie, hypoalgezie nebo bolesti (pocit pálení/střelby, podobný elektrickému šoku). Klinické projevy by mohly souviset s dysfunkcí malých senzorických nervových vláken způsobujících alodynii nebo hyperpatii. Čím je pacient mladší, tím méně konkrétní mohou být stížnosti. Pacienti mohou projevovat problémy s chováním nebo se odmítat hýbat nebo se jich dotýkat (4). Kromě toho je málo známo o dlouhodobém dopadu CIPN na pacienty s rakovinou v dětství, pokud jde o kvalitu života, poruchy spánku, psychopatologické poruchy a schopnosti učení. V současnosti také neexistuje žádná na důkazech podložená preventivní a léčebná strategie pro CIPN u dětí. Léky používané v běžné klinické praxi jsou ty, které jsou účinné u jiných neuropatických stavů, včetně tricyklických antidepresiv, GABAergních látek. Systémové nežádoucí účinky těchto léčeb jsou však časté a kontrolu neuropatické bolesti je třeba optimalizovat. Nejčastěji používanou hodnotící stupnicí pro CIPN je CTCAE, hodnocení závažnosti senzorické nebo motorické neuropatie od 0 do 5. CTCAE, ačkoliv se snadno používá, vykazuje špatnou shodu mezi pozorovateli a neposkytuje specifické klinické charakteristiky CIPN. V posledních letech byla vyvinuta Total Neuropathy Scale (TNS) jako klinické hodnocení periferní neuropatie u dospělých a prokázala spolehlivost a validitu při měření CIPN u dospělých pacientů s rakovinou. Pediatrická modifikovaná škála celkové neuropatie (Ped-mTNS) byla vyvinuta a testována na populaci dětí (pro pacienty starší 5 let) s rakovinou s přijatelnou spolehlivostí mezi hodnocením, spolehlivostí opakovaného testu a vnitřní konzistencí. Ped-mTNS má 5 klinických testovacích domén: lehký dotek, citlivost na špendlík, citlivost na vibrace, sílu a hluboké šlachové reflexy. Nejrozšířenější metodou pro diagnostiku neuropatie malých vláken je kožní biopsie. Stanovení hustoty intraepidermálních nervových vláken (IENFD) prostřednictvím kožních biopsií, které hodnotí epidermální ztrátu malých vláken Aδ/C, nelze v současné praxi použít pro sledování kvůli jeho invazivnosti a zpoždění při získávání výsledků. Dále u dětí chybí normální hodnoty. Pro detekci CIPN jsou u dospělých k dispozici různé neurofyziologické metody. Studie nervového vedení (NCS) umožňují pouze hodnocení velkých myelinizovaných nervů, a proto nejsou vhodné pro hodnocení nemyelinizovaných malých vláken. Kromě toho se používají specializované nástroje pro zkoumání malých nemyelinizovaných vláken včetně kvantitativního zkoumání tepelné citlivosti (Quantitative Sensory Testing hodnotící senzorická C vlákna), laserem evokovaných potenciálů (PEL hodnotící senzorická vlákna A-delta), kvantitativního sudomotorického axonu Reflexní testování (QSART) hodnotící poškození malých vláken prostřednictvím sudomotorické funkce.

Všechny tyto nástroje nejsou implementovány v současné pediatrické klinické praxi, protože jsou buď vyhrazeny pro výzkum, nebo jsou technicky náročné na provedení. nebo invazivní, nebo špatně reprodukovatelné nebo postrádající normální hodnoty. Tyto metody nejsou dostupné dětským onkologům a nejsou vhodné pro sledování pacientů během chemoterapie.

-Longitudinální hodnocení CIPN měřením elektrochemické vodivosti kůže (ESC) pomocí SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paříž, Francie) Mezi malými vlákny, která inervují potní žlázy, degenerují po toxickém poranění a jsou první, která se regenerují, pokud je toxická zranění je odstraněno. Vlákna inervující potní žlázy by tedy mohla být považována za dobrý marker poranění malých vláken. Nedávno byl vyvinut nový přístroj pro kvantifikaci sudomotorické funkce, a to rychle, neinvazivně a kvantitativně. Tato technika je založena na měření elektrického signálu produkovaného elektrochemickou reakcí mezi chloridovými ionty přítomnými v potu a elektrodách z nerezové oceli, na které je aplikován nízký proud (< 4 V). Zařízení automaticky vypočítá ESC, vyjádřené v mikroSiemens (µS), jako poměr mezi generovaným proudem a stimulem konstantního stejnosměrného proudu aplikovaným na elektrody. Předpokládá se, že ESC odráží inervaci kožních potních žláz (autonomní nemyelinizovaná nervová vlákna) obsahujících funkční chloridové kanály. U dospělých několik studií ověřilo metodu a vyhodnotilo její diagnostickou přesnost k detekci dysfunkce malých vláken u různých stavů, včetně diabetu, familiární transthyretinové amyloidní polyneuropatie, Fabryho choroby, toxické neuropatie atd. Tato metoda byla porovnána s referenčními metodami hodnotícími dysfunkci malých vláken a její diagnostická výkonnost byla hodnocena ve srovnání se zlatým standardem IENFD. Dále byla diagnostická citlivost pro detekci neuropatií malých vláken měření ESC porovnána se čtyřmi dalšími neurofyziologickými testy u 87 dospělých pacientů s klinicky definovanou (n = 33) nebo možnou (n = 54) neuropatií malých vláken. Neurofyziologické testy, prováděné na čtyřech končetinách (ruce a nohy), zahrnovaly kvantifikovanou studii tepelné citlivosti se stanovením detekce teplých a studených prahů (WDT a CDT), záznam evokovaných potenciálů laserovou stimulací (ELP ) a Sympatické kožní reakce (SSR) a měření ESC. Nejcitlivějším testem byly ELP (modifikované u 56/71 pacientů s alespoň jedním abnormálním testem (79 %)), následovaly ESC (61 %), WDT (55 %), SSR (41 %) a nakonec CDT (29 %). U dospělých se tedy zdá, že kombinace PEL, hodnotící senzorická vlákna A-delta WDT hodnotící senzorická vlákna C, a ESC, hodnotící autonomní vlákna C, představuje relevantní přístup pro diagnostiku SFN. ELP, i když je technicky efektivní, má stále některé nevýhody, jako je cena zařízení, doba trvání vyšetření a technická náročnost nahrávek, na rozdíl od ESC, které zůstává rychlým testem (3 minuty), snadno se provádí a provádí interpretovat a může být použit jako nástroj u postele.

Dodnes nebyl publikován žádný výzkum použití této metody u dětí. Velmi nedávno byly u dětí stanoveny normativní hodnoty. Hodnoty pozorované pro měření ESC u zdravých dětí jsou podobné ve všech věkových skupinách a hodnoty pozorované u zdravých dospělých, což naznačuje, že k dozrávání sudomotorického nervu dochází velmi brzy v životě. Měření ESC tedy může být rychlým, reprodukovatelným, neinvazivním a kvantitativním hodnocením dysfunkce malých vláken u dětí.