Diagnostica della neuropatia indotta da chemioterapia nei bambini (SUDOPED)

Epidemiologia e meccanismi suggeriti coinvolti nella neuropatia pediatrica indotta da chemioterapia: la neuropatia periferica indotta da chemioterapia pediatrica (CIPN) è un effetto avverso precoce (che spesso si verifica entro i primi tre mesi), potenzialmente grave, di lunga durata e dose-limitante del trattamento in immunoematologia e cancerologia . Costituisce la seconda causa più comune di limitazione della dose che compromette l'efficacia della terapia dopo gli effetti avversi ematologici. Attualmente viene utilizzato un numero crescente di trattamenti potenzialmente tossici per il sistema nervoso periferico. La tossicità dei nervi periferici è stata descritta principalmente con antineoplastici a base di platino (in particolare oxaliplatino e cisplatino), alcaloidi della vinca (in particolare vincristina e vinblastina), taxani (paclitaxel, docetaxel), inibitori del proteasoma (bortezomib) e farmaci immunomodulatori (talidomide). Gli alcaloidi della vinca sono utilizzati per il trattamento della leucemia acuta, del linfoma, di vari tumori solidi e sono responsabili di neuropatie di qualsiasi grado (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE grado da 1 a 4) nel 75-100% dei pazienti , compreso il 10-52% di neuropatia di grado 3/4 con probabile relazione dose-tossicità. I composti del platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) sono utilizzati per il trattamento di vari tumori solidi. Il cisplatino e il carboplatino sono spesso usati in terapia di associazione con la vincristina, rendendo difficile apprezzarne il contributo relativo alla tossicità periferica. La neurotossicità periferica dell'oxaliplatino è stata osservata rispettivamente nel 37-50% e nel 3-8% dei pazienti per i criteri comuni di terminologia per gli effetti avversi (CTAE) di grado 1/2 e di grado 3/4. Bortezomib è usato per prevenire anticorpi mediati nei trapianti e per altre malattie autoimmuni. La talidomide è utilizzata per il trattamento di diverse condizioni infiammatorie come la malattia infiammatoria intestinale refrattaria, l'artrite reumatoide giovanile e la vasculite ed è associata a neuropatia periferica nel 20-40% (grado > = 2). Le caratteristiche cliniche della CIPN sono eterogenee ma il coinvolgimento dei nervi sensoriali è prominente. In uno studio molto recente, il 23,5% dei pazienti ha presentato una diminuzione dell'ampiezza del nervo sensoriale surale diversi anni dopo l'esposizione alla chemioterapia neurotossica, suggerendo un impatto a lungo termine con una riduzione irreversibile degli assoni funzionanti. Sono stati suggeriti vari meccanismi molecolari e cellulari. In effetti, i trattamenti chemioterapici provocano modifiche alla struttura e alla funzione cellulare, tra cui l'alterazione dei canali ionici del voltaggio, la neurotrasmissione, la funzione degli organelli e la segnalazione intracellulare. Ad esempio, i presunti meccanismi coinvolti nello sviluppo della neuropatia periferica indotta da vincristina sono altamente multifattoriali e dipendono dalla malattia e dai fattori del paziente (età, alterazioni genetiche nelle vie farmacocinetiche/farmacodinamiche e suscettibilità alla neuropatia ereditaria). I possibili effetti della vincristina sulla polimerizzazione della tubulina che portano alla destabilizzazione dei microtubuli e al deficit nel trasporto assonale possono essere i principali meccanismi che contribuiscono allo sviluppo del CIPN indotto dalla vincristina. Sebbene i singoli effetti biologici di questi farmaci sulle cellule tumorali siano relativamente ben noti e ampiamente studiati, l'impatto a breve e lungo termine correlato all'età sui nervi periferici, prerequisito per l'identificazione di ulteriori approcci preventivi o curativi, rimane incompletamente compreso.

-Diagnosi e gestione della neuropatia pediatrica indotta dalla chemioterapia: i sintomi della neurotossicità indotta dalla chemioterapia nel sistema nervoso periferico sono spesso poco riconosciuti e non diagnosticati. Uno dei motivi principali è stata la mancanza di strumenti di misurazione specifici e sensibili per CIPN nella popolazione pediatrica. I segni clinici della CIPN sono altamente eterogenei e comprendono sintomi sensoriali, tra cui parestesia (formicolio, intorpidimento), disestesia, allodinia, iperalgesia, ipoalgesia o dolore (sensazione di bruciore/pizzico, simile a scosse elettriche). Le manifestazioni cliniche potrebbero essere correlate alla disfunzione delle piccole fibre nervose sensoriali che causano allodinia o iperpatia. Più giovane è il paziente, meno specifici possono essere i reclami. I pazienti possono manifestare disturbi comportamentali o rifiutarsi di muoversi o di essere toccati (4). Inoltre, si sa poco sull'impatto a lungo termine del CIPN nei sopravvissuti al cancro infantile in termini di qualità della vita, disturbi del sonno, disturbi psicopatologici e capacità di apprendimento. Inoltre, attualmente non esiste una strategia preventiva e terapeutica basata sull'evidenza per la CIPN nei bambini. I farmaci utilizzati nella pratica clinica di routine sono quelli efficaci in altre condizioni neuropatiche, inclusi antidepressivi triciclici, agenti GABAergici. Tuttavia, gli effetti avversi sistemici di questi trattamenti sono frequenti e il controllo del dolore neuropatico deve ancora essere ottimizzato. La scala di valutazione più comunemente utilizzata per CIPN è il CTCAE, che valuta da 0 a 5 la gravità della neuropatia sensoriale o motoria. CTCAE, sebbene facile da usare, mostra uno scarso accordo interosservatore e non fornisce le caratteristiche cliniche specifiche del CIPN. Negli ultimi anni, la Total Neuropathy Scale (TNS) è stata sviluppata come valutazione clinica della neuropatia periferica negli adulti e ha dimostrato affidabilità e validità nella misurazione della CIPN nei pazienti oncologici adulti. La scala pediatrica per la neuropatia totale modificata (Ped-mTNS) è stata sviluppata e testata in una popolazione di bambini (per pazienti di età superiore a 5 anni) affetti da cancro con un'affidabilità accettabile tra gli operatori, affidabilità del test retest e coerenza interna. Il Ped-mTNS ha 5 domini di test clinici: sensazione di tocco leggero, sensibilità del perno, sensibilità alle vibrazioni, forza e riflessi tendinei profondi. Il metodo più ampiamente accettato per diagnosticare la neuropatia delle piccole fibre è la biopsia cutanea. La valutazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) tramite biopsie cutanee, che valuta la perdita epidermica di piccole fibre Aδ/C, non può essere utilizzata per il follow-up nella pratica corrente a causa della sua invasività e del ritardo nell'ottenimento dei risultati. Inoltre, nei bambini mancano valori normali. Nell'adulto sono disponibili vari metodi neurofisiologici per rilevare il CIPN. Gli studi di conduzione nervosa (NCS) consentono solo la valutazione dei grandi nervi mielinizzati e quindi non sono adatti per la valutazione delle piccole fibre non mielinizzate. Inoltre, vengono utilizzati strumenti specializzati per l'esplorazione di piccole fibre non mielinizzate, tra cui l'esplorazione quantificata della sensibilità termica (test sensoriale quantitativo che valuta le fibre C sensoriali), i potenziali evocati dal laser (PEL che valuta le fibre A-delta sensoriali), l'assone sudomotorio quantitativo Reflex Testing (QSART) che valuta la compromissione delle piccole fibre attraverso la funzione sudomotoria.

Tutti questi strumenti non sono implementati nell'attuale pratica clinica pediatrica perché riservati alla ricerca o tecnicamente impegnativi da eseguire. o invasivo, o scarsamente riproducibile, o privo di valori normali. Questi metodi non sono accessibili agli oncologi pediatrici e non sono adatti per il follow-up dei pazienti durante la chemioterapia.

-Valutazione longitudinale del CIPN mediante la misurazione delle conduttanze cutanee elettrochimiche (ESC) mediante SUDOSCAN® (Impeto Medical, Parigi, Francia) Tra le piccole fibre, quelle che innervano le ghiandole sudoripare degenerano dopo un danno tossico e sono le prime a rigenerarsi se il tossico la lesione viene rimossa. Pertanto, le fibre che innervano le ghiandole sudoripare potrebbero essere considerate un buon indicatore di lesioni delle piccole fibre. Recentemente è stato sviluppato un nuovo dispositivo per quantificare la funzione sudomotoria, in modo rapido, non invasivo e quantitativo. La tecnica si basa sulla misura di un segnale elettrico prodotto da una reazione elettrochimica tra gli ioni cloruro presenti nel sudore ed elettrodi in acciaio inossidabile ai quali viene applicata una bassa corrente (< 4 V). Il dispositivo calcola automaticamente la ESC, espressa in microSiemens (µS), come rapporto tra la corrente generata e lo stimolo di corrente continua costante applicato agli elettrodi. Si ritiene che l'ESC rifletta l'innervazione delle ghiandole sudoripare cutanee (fibre nervose autonome non mielinizzate) contenenti canali del cloro funzionali. Negli adulti, diversi studi hanno convalidato il metodo e valutato la sua accuratezza diagnostica per rilevare la disfunzione delle piccole fibre in diverse condizioni, tra cui diabete, polineuropatia amiloide da transtiretina familiare, malattia di Fabry, neuropatia tossica... ecc. Questo metodo è stato confrontato con metodi di riferimento che valutano la disfunzione delle piccole fibre e le sue prestazioni diagnostiche sono state valutate rispetto al gold standard IENFD. Inoltre, la sensibilità diagnostica per rilevare le neuropatie delle piccole fibre delle misurazioni ESC è stata confrontata con altri quattro test neurofisiologici in 87 pazienti adulti con neuropatia delle piccole fibre clinicamente definita (n = 33) o possibile (n = 54). I test neurofisiologici, eseguiti alle quattro estremità (mani e piedi), comprendevano uno studio quantificato della sensibilità termica, con determinazione della rilevazione delle soglie del caldo e del freddo (WDT e CDT), la registrazione dei potenziali evocati mediante stimolazione laser (ELP ) e Sympathetic Skin Responses (SSR) e misurazione delle ESC. Gli ELP erano il test più sensibile (modificati in 56/71 pazienti con almeno un test anomalo (79%)), seguiti da ESC (61%), WDT (55%), SSR (41%) e infine CDT (29 %). Pertanto, nell'adulto, la combinazione di PEL, che valuta le fibre A-delta sensoriali del WDT che valuta le fibre C sensoriali, e le ESC, che valutano le fibre C autonome, sembra rappresentare un approccio rilevante per la diagnosi di SFN. L'ELP, sebbene tecnicamente efficiente, presenta ancora alcuni svantaggi, come il costo dell'attrezzatura, la durata dell'esame e la tecnicità delle registrazioni, contrariamente agli ESC che rimangono un test veloce (3 minuti), facile da fare e da interpretare e può essere utilizzato come strumento da comodino.

Ad oggi, non è stata pubblicata alcuna ricerca sull'utilizzo di questo metodo nei bambini. Molto recentemente sono stati stabiliti valori normativi nei bambini. I valori osservati per le misurazioni ESC nei bambini sani sono simili in tutti i gruppi di età e i valori osservati negli adulti sani suggeriscono che la maturazione del nervo sudomotorio si verifica molto presto nella vita. Pertanto, la misurazione dell'ESC può essere una valutazione rapida, riproducibile, non invasiva e quantitativa della disfunzione delle piccole fibre nei bambini.