Diagnostik af kemoterapi-induceret neuropati hos børn (SUDOPED)

Epidemiologi og foreslåede mekanismer involveret i pædiatrisk kemoterapi-induceret neuropati: Pædiatrisk kemoterapi-induceret perifer neuropati (CIPN) er en tidlig (optræder ofte inden for de første tre måneder), potentielt alvorlig langvarig og dosisbegrænsende bivirkning af behandling i immunhæmatologi og cancerologi . Det udgør den næsthyppigste årsag til dosisbegrænsning, der kompromitterer behandlingens effektivitet efter hæmatologiske bivirkninger. Et stigende antal potentielt toksiske behandlinger for det perifere nervesystem anvendes i øjeblikket. Perifer nervetoksicitet er hovedsageligt beskrevet med de platinbaserede antineoplastika (især oxaliplatin og cisplatin), vinca-alkaloider (især vincristin og vinblastin), taxaner (paclitaxel, docetaxel), proteasomhæmmere (bortezomib) og immunalidommodulerende lægemidler. Vinca-alkaloider bruges til behandling af akut leukæmi, lymfom, forskellige solide tumorer og er ansvarlige for neuropati af enhver grad (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE grad 1 til 4) hos 75-100 % af patienterne , herunder 10-52 % grad 3/4 neuropati med sandsynligt dosis-toksicitetsforhold. Platinforbindelser (Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin) bruges til behandling af forskellige solide tumorer. Cisplatin og Carboplatin bruges ofte i kombinationsbehandling med Vincristine, hvilket gør det vanskeligt at vurdere dets relative bidrag til perifer toksicitet. Oxaliplatin perifer neurotoksicitet er observeret hos 37-50 % og 3-8 % af patienterne for CTAE (Common Terminology Criteria for Adverse Effects) henholdsvis grad 1/2 og grad 3/4. Bortezomib bruges til at forebygge antistof medieret ved transplantation og til andre autoimmune sygdomme. Thalidomid bruges til behandling af forskellige inflammatoriske tilstande såsom refraktær inflammatorisk tarmsygdom, juvenil reumatoid arthritis og vaskulitis og er forbundet med perifer neuropati hos 20-40 % (grad > = 2). Kliniske træk ved CIPN er heterogene, men involvering af sensoriske nerver er fremtrædende. I et meget nyligt studie viste 23,5% af patienterne et fald i sural sensorisk nerve-amplitude flere år efter eksponering for neurotoksisk kemoterapi, hvilket tyder på en langsigtet virkning med en irreversibel reduktion af fungerende axoner. Forskellige molekylære og cellulære mekanismer er blevet foreslået. Faktisk resulterer kemoterapibehandlinger i ændringer i cellulær struktur og funktion, herunder ændringer i spændingsgate-ionkanaler, neurotransmission, organelfunktion og intracellulær signalering. For eksempel er formodede mekanismer involveret i udviklingen af ​​vincristin-induceret perifer neuropati meget multifaktorielle og afhængige af sygdoms- og patientfaktorer (alder, genetiske ændringer i farmakokinetiske/farmakodynamiske veje og modtagelighed for arvelig neuropati). Mulige virkninger af vincristin på tubulinpolymerisering, der fører til mikrotubuli-destabilisering og underskud i axonal transport, kan være de vigtigste mekanismer, der bidrager til udviklingen af ​​vincristin-induceret CIPN. Selvom de individuelle biologiske virkninger af disse lægemidler på kræftceller er relativt velkendte og undersøgt grundigt, er den aldersrelaterede kort- og langsigtede indvirkning på perifere nerver, forudsætning for identifikation af yderligere forebyggende eller helbredende tilgange, stadig ufuldstændig forstået.

-Diagnose og behandling af pædiatrisk kemoterapi-induceret neuropati: Symptomer på neurotoksicitet induceret af kemoterapi i det perifere nervesystem er ofte underkendt og udiagnosticeret. En væsentlig årsag har været manglen på specifikke og følsomme måleværktøjer til CIPN i den pædiatriske befolkning. Kliniske tegn på CIPN er meget heterogene og omfatter sensoriske symptomer, herunder paræstesi (prikken, følelsesløshed), dysæstesi, allodyni, hyperalgesi, hypoalgesi eller smerte (brændende/skydefornemmelse, elektrisk stød-lignende). Kliniske manifestationer kan være relateret til dysfunktion af små sensoriske nervefibre, der forårsager allodyni eller hyperpati. Jo yngre patienten er, jo mindre specifikke kan klagerne være. Patienter kan udvise adfærdsproblemer eller nægte at bevæge sig eller blive berørt (4). Ydermere er der lidt kendt om den langsigtede virkning af CIPN hos overlevende af børnekræft med hensyn til livskvalitet, søvnforstyrrelser, psykopatologiske lidelser og indlæringsevner. Der er i øjeblikket heller ingen evidensbaseret forebyggende og behandlingsstrategi for CIPN hos børn. Lægemidler, der anvendes i rutinemæssig klinisk praksis, er dem, der er effektive i andre neuropatiske tilstande, herunder tricykliske antidepressiva, GABAerge midler. Imidlertid er systemiske bivirkninger af disse behandlinger hyppige, og kontrollen af ​​den neuropatiske smerte mangler at blive optimeret. Den mest almindeligt anvendte vurderingsskala for CIPN er CTCAE, der vurderer sværhedsgraden af ​​den sensoriske eller motoriske neuropati fra 0 til 5. Selvom CTCAE er let at bruge, viser den en dårlig interobservatøroverensstemmelse og giver ikke de specifikke kliniske karakteristika for CIPN. I de senere år er Total Neuropathy Scale (TNS) udviklet som klinisk vurdering af perifer neuropati hos voksne og har vist pålidelighed og validitet ved måling af CIPN hos voksne cancerpatienter. Den pædiatrisk modificerede Total Neuropathy Scale (Ped-mTNS) er blevet udviklet og testet i en population af børn (for patienter over 5 år) med cancer med acceptabel interterrater-pålidelighed, test-gentest-pålidelighed og intern konsistens. Ped-mTNS har 5 kliniske testdomæner: let berøringsfølelse, pindefølsomhed, vibrationsfølsomhed, styrke og dybe senereflekser. Den mest almindeligt anerkendte metode til diagnosticering af småfiberneuropati er hudbiopsi. Intraepidermal nervefiberdensitetsvurdering (IENFD) via hudbiopsier, som evaluerer det epidermale tab af Aδ/C små fiber, kan ikke bruges til opfølgning i den nuværende praksis på grund af dets invasivitet, forsinkelse i opnåelse af resultater. Desuden mangler der normale værdier hos børn. Forskellige neurofysiologiske metoder er tilgængelige hos voksne til påvisning af CIPN. Nerveledningsundersøgelser (NCS) tillader kun vurdering af store myeliniserede nerver og er derfor ikke egnede til ikke-myeliniseret småfibervurdering. Derudover bruges der specialiseret værktøj til udforskning af små ikke-myelinerede fibre, herunder kvantificeret udforskning af den termiske følsomhed (Quantitative Sensory Testing vurdering sensoriske C fibre), laser fremkaldte potentialer (PEL vurderer sensoriske A-delta fibre), kvantitativ Sudomotor Axon Reflekstest (QSART) til vurdering af svækkelse af små fiber via sudomotorisk funktion.

Alle disse værktøjer er ikke implementeret i den pædiatriske nuværende kliniske praksis, fordi de enten er forbeholdt forskning eller teknisk udfordrende at udføre. eller invasiv, eller dårligt reproducerbar, eller mangler normale værdier. Disse metoder er ikke tilgængelige for pædiatriske onkologer og ikke egnede til opfølgende patienter under kemoterapi.

-Longitudinel vurdering af CIPN ved måling af elektrokemiske hudkonduktanser (ESC) af SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paris, Frankrig) Blandt de små fibre, degenererer de, der innerverer svedkirtlerne efter giftig skade, og er de første til at regenerere, hvis de giftige skaden fjernes. Således kunne fibrene, der innerverer svedkirtlerne, betragtes som en god markør for små fiberskader. En ny enhed er for nylig blevet udviklet til at kvantificere den sudomotoriske funktion, hurtigt, ikke-invasivt og kvantitativt. Teknikken er baseret på måling af et elektrisk signal produceret af en elektrokemisk reaktion mellem chloridioner, der er til stede i sveden, og elektroder af rustfrit stål, hvorved der påføres en lav strøm (< 4 V). Enheden beregner automatisk ESC, udtrykt i microSiemens (µS), som forholdet mellem den genererede strøm og den konstante jævnstrømsstimulus påført elektroderne. ESC menes at afspejle innerveringen af ​​kutane svedkirtler (autonome umyelinerede nervefibre), der indeholder funktionelle kloridkanaler. Hos voksne har adskillige undersøgelser valideret metoden og evalueret dens diagnostiske nøjagtighed for at detektere småfiberdysfunktion under forskellige tilstande, herunder diabetes, familiær transthyretin amyloid polyneuropati, Fabrys sygdom, toksisk neuropati ... osv. Denne metode er blevet sammenlignet med referencemetoder, der vurderer dysfunktion af små fibre, og dens diagnostiske ydeevne er blevet evalueret i sammenligning med guldstandarden IENFD. Ydermere blev den diagnostiske sensitivitet til påvisning af småfiberneuropatier af ESC-målinger sammenlignet med fire andre neurofysiologiske tests hos 87 voksne patienter med klinisk defineret (n = 33) eller mulig (n = 54) småfiberneuropati. De neurofysiologiske test, udført på de fire ekstremiteter (hænder og fødder), omfattede en kvantificeret undersøgelse af den termiske følsomhed, med bestemmelse af påvisningen af ​​varme og kolde tærskler (WDT og CDT), registrering af fremkaldte potentialer ved laserstimulering (ELP) ) og Sympathetic Skin Responses (SSR) og måling af ESC'er. ELP'er var den mest følsomme test (modificeret hos 56/71 patienter med mindst én unormal test (79 %), efterfulgt af ESC'er (61 %), WDT (55 %), SSR (41 %) og endelig CDT (29 %) %). Hos voksne synes kombinationen af ​​PEL, vurdering af sensoriske A-delta-fibre af WDT, der vurderer sensoriske C-fibre, og ESC'er, som evaluerer autonome C-fibre, at repræsentere en relevant tilgang til diagnosticering af SFN. Selv om ELP'en er teknisk effektiv, har den stadig nogle ulemper, såsom udgifterne til udstyret, varigheden af ​​undersøgelsen og optagelsernes teknik, i modsætning til ESC'er, der forbliver en hurtig test (3 minutter), let at udføre og fortolke og kan bruges som sengebordsværktøj.

Til dato er der ikke publiceret forskning i brugen af ​​denne metode hos børn. For ganske nylig er der etableret normative værdier hos børn. Værdier observeret for ESC-målinger hos raske børn er ens i alle aldersgrupper, og værdier observeret hos raske voksne, hvilket tyder på, at sudomotorisk nervemodning forekommer meget tidligt i livet. ESC-måling kan således være en hurtig, reproducerbar, ikke-invasiv og kvantitativ vurdering af småfiberdysfunktion hos børn.