Diagnostik der Chemotherapie-induzierten Neuropathie bei Kindern (SUDOPED)

Epidemiologie und vorgeschlagene Mechanismen bei chemotherapieinduzierter Neuropathie bei Kindern: Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie bei Kindern (CIPN) ist eine frühe (häufig innerhalb der ersten drei Monate auftretende), potenziell schwerwiegende, lang anhaltende und dosislimitierende Nebenwirkung einer Behandlung in der Immunhämatologie und Karzinologie . Es ist nach hämatologischen Nebenwirkungen die zweithäufigste Ursache für eine Dosisbegrenzung, die die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigt. Gegenwärtig wird eine zunehmende Anzahl potentiell toxischer Behandlungen für das periphere Nervensystem verwendet. Periphere Nerventoxizität wurde hauptsächlich bei platinbasierten Antineoplastika (insbesondere Oxaliplatin und Cisplatin), Vinca-Alkaloiden (insbesondere Vincristin und Vinblastin), Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel), Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib) und immunmodulatorischen Arzneimitteln (Thalidomid) beschrieben. Vinca-Alkaloide werden zur Behandlung von akuter Leukämie, Lymphomen und verschiedenen soliden Tumoren eingesetzt und sind bei 75-100 % der Patienten für Neuropathie jeden Grades (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects, NCI-CTAE Grad 1 bis 4) verantwortlich , einschließlich 10–52 % Neuropathie Grad 3/4 mit wahrscheinlicher Dosis-Toxizitäts-Beziehung. Platinverbindungen (Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin) werden zur Behandlung verschiedener solider Tumore eingesetzt. Cisplatin und Carboplatin werden oft in Kombinationstherapie mit Vincristin verwendet, was es schwierig macht, ihren relativen Beitrag zur peripheren Toxizität einzuschätzen. Eine periphere Neurotoxizität von Oxaliplatin wird bei 37-50 % bzw. 3-8 % der Patienten für die Common Terminology Criteria for Adverse Effects (CTAE) Grad 1/2 bzw. Grad 3/4 beobachtet. Bortezomib wird zur Prävention von Antikörper-vermittelten Transplantationen und anderen Autoimmunerkrankungen angewendet. Thalidomid wird zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie refraktärer entzündlicher Darmerkrankungen, juveniler rheumatoider Arthritis und Vaskulitis eingesetzt und ist in 20-40 % (Grad > = 2) mit peripherer Neuropathie assoziiert. Die klinischen Merkmale von CIPN sind heterogen, aber die Beteiligung sensorischer Nerven ist prominent. In einer kürzlich durchgeführten Studie zeigten 23,5 % der Patienten mehrere Jahre nach der Anwendung einer neurotoxischen Chemotherapie eine Abnahme der Amplitude des suralen sensorischen Nervs, was auf eine langfristige Auswirkung mit einer irreversiblen Verringerung funktionierender Axone hindeutet. Verschiedene molekulare und zelluläre Mechanismen wurden vorgeschlagen. Tatsächlich führen Chemotherapiebehandlungen zu Veränderungen der Zellstruktur und -funktion, einschließlich einer Veränderung der Spannungsgatter-Ionenkanäle, der Neurotransmission, der Organellenfunktion und der intrazellulären Signalübertragung. Zum Beispiel sind mutmaßliche Mechanismen, die an der Entwicklung von Vincristin-induzierter peripherer Neuropathie beteiligt sind, hochgradig multifaktoriell und abhängig von Krankheits- und Patientenfaktoren (Alter, genetische Veränderungen in pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Signalwegen und Anfälligkeit für erbliche Neuropathie). Mögliche Wirkungen von Vincristin auf die Polymerisation von Tubulin, die zu einer Destabilisierung der Mikrotubuli und einem Defizit im axonalen Transport führen, könnten die Hauptmechanismen sein, die zur Entwicklung von Vincristin-induzierter CIPN beitragen. Obwohl die einzelnen biologischen Wirkungen dieser Medikamente auf Krebszellen relativ gut bekannt und ausführlich untersucht sind, bleibt die altersbedingte Kurz- und Langzeitwirkung auf periphere Nerven, Voraussetzung für die Identifizierung zusätzlicher präventiver oder kurativer Ansätze, noch unvollständig verstanden.

-Diagnose und Behandlung von pädiatrischer Chemotherapie-induzierter Neuropathie: Symptome einer durch Chemotherapie induzierten Neurotoxizität im peripheren Nervensystem werden oft zu wenig erkannt und nicht diagnostiziert. Ein Hauptgrund war das Fehlen spezifischer und empfindlicher Messinstrumente für CIPN in der pädiatrischen Population. Klinische Anzeichen von CIPN sind sehr heterogen und umfassen sensorische Symptome, einschließlich Parästhesien (Kribbeln, Taubheitsgefühl), Dysästhesie, Allodynie, Hyperalgesie, Hypoalgesie oder Schmerzen (Brennen/Schießen, Elektroschock-ähnlich). Klinische Manifestationen könnten mit einer Dysfunktion kleiner sensorischer Nervenfasern zusammenhängen, die Allodynie oder Hyperpathie verursachen. Je jünger der Patient, desto unspezifischer können die Beschwerden sein. Die Patienten können Verhaltensstörungen zeigen oder sich weigern, sich zu bewegen oder berührt zu werden (4). Darüber hinaus ist wenig bekannt über die langfristigen Auswirkungen von CIPN auf Überlebende von Krebs im Kindesalter in Bezug auf Lebensqualität, Schlafstörungen, psychopathologische Störungen und Lernfähigkeiten. Es gibt derzeit auch keine evidenzbasierte Präventions- und Behandlungsstrategie für CIPN bei Kindern. Medikamente, die in der routinemäßigen klinischen Praxis verwendet werden, sind solche, die bei anderen neuropathischen Zuständen wirksam sind, einschließlich trizyklischer Antidepressiva, GABAerger Mittel. Systemische Nebenwirkungen dieser Behandlungen sind jedoch häufig, und die Kontrolle der neuropathischen Schmerzen muss noch optimiert werden. Die am häufigsten verwendete Bewertungsskala für CIPN ist die CTCAE, die den Schweregrad der sensorischen oder motorischen Neuropathie mit 0 bis 5 bewertet. CTCAE ist zwar einfach zu verwenden, zeigt jedoch eine schlechte Übereinstimmung zwischen den Beobachtern und liefert nicht die spezifischen klinischen Merkmale von CIPN. In den letzten Jahren wurde die Total Neuropathy Scale (TNS) als klinische Bewertung der peripheren Neuropathie bei Erwachsenen entwickelt und hat sich bei der Messung von CIPN bei erwachsenen Krebspatienten als zuverlässig und valide erwiesen. Die pädiatrische modifizierte Gesamtneuropathie-Skala (Ped-mTNS) wurde entwickelt und in einer Population von Kindern (für Patienten im Alter von über 5 Jahren) mit Krebs mit akzeptabler Interrater-Zuverlässigkeit, Test-Retest-Zuverlässigkeit und interner Konsistenz getestet. Das Ped-mTNS hat 5 klinische Testdomänen: leichte Berührungsempfindung, Stiftempfindlichkeit, Vibrationsempfindlichkeit, Kraft und tiefe Sehnenreflexe. Die am weitesten verbreitete Methode zur Diagnose der Small-Fiber-Neuropathie ist die Hautbiopsie. Die Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) über Hautbiopsien, die den epidermalen Verlust der kleinen Aδ/C-Faser bewertet, kann in der derzeitigen Praxis aufgrund ihrer Invasivität und Verzögerung bei der Erzielung von Ergebnissen nicht für die Nachsorge verwendet werden. Außerdem fehlen bei Kindern Normalwerte. Beim Erwachsenen stehen verschiedene neurophysiologische Methoden zum Nachweis von CIPN zur Verfügung. Nervenleitungsstudien (NCS) erlauben nur die Beurteilung großer myelinisierter Nerven und sind daher nicht für die Beurteilung nicht-myelinisierter kleiner Fasern geeignet. Darüber hinaus werden spezielle Werkzeuge für die Untersuchung kleiner, nicht myelinisierter Fasern verwendet, einschließlich quantifizierter Untersuchung der thermischen Empfindlichkeit (quantitative sensorische Tests zur Bewertung sensorischer C-Fasern), laserevozierter Potenziale (PEL-Bewertung sensorischer A-Delta-Fasern), quantitativer sudomotorischer Axone Reflextest (QSART) zur Beurteilung der Beeinträchtigung der kleinen Faser über die sudomotorische Funktion.

Alle diese Werkzeuge werden in der gegenwärtigen klinischen Praxis der Pädiatrie nicht implementiert, da sie entweder der Forschung vorbehalten oder technisch schwierig durchzuführen sind. oder invasiv oder schlecht reproduzierbar oder ohne Normalwerte. Diese Methoden sind für pädiatrische Onkologen nicht zugänglich und nicht für die Nachsorge von Patienten während einer Chemotherapie geeignet.

-Längsschnittbewertung von CIPN durch Messung der elektrochemischen Hautleitfähigkeit (ESC) mit SUDOSCAN® (Impeto Medical, Paris, Frankreich) Unter den kleinen Fasern degenerieren diejenigen, die die Schweißdrüsen innervieren, nach einer toxischen Verletzung und sind die ersten, die sich regenerieren, wenn sie toxisch sind Verletzung entfernt. Somit könnten die die Schweißdrüsen innervierenden Fasern als guter Marker für Verletzungen durch kleine Fasern angesehen werden. Kürzlich wurde ein neues Gerät entwickelt, um die sudomotorische Funktion schnell, nicht-invasiv und quantitativ zu quantifizieren. Die Technik basiert auf der Messung eines elektrischen Signals, das durch eine elektrochemische Reaktion zwischen den im Schweiß vorhandenen Chloridionen und Edelstahlelektroden entsteht, an denen ein niedriger Strom (< 4 V) angelegt wird. Das Gerät berechnet automatisch ESC, ausgedrückt in Mikrosiemens (µS), als das Verhältnis zwischen dem erzeugten Strom und dem an die Elektroden angelegten konstanten Gleichstromreiz. Es wird angenommen, dass ESC die Innervation von kutanen Schweißdrüsen (autonome unmyelinisierte Nervenfasern) widerspiegelt, die funktionelle Chloridkanäle enthalten. Bei Erwachsenen haben mehrere Studien die Methode validiert und ihre diagnostische Genauigkeit bewertet, um eine Dysfunktion der kleinen Fasern bei verschiedenen Erkrankungen zu erkennen, darunter Diabetes, familiäre Transthyretin-Amyloid-Polyneuropathie, Morbus Fabry, toxische Neuropathie usw. Diese Methode wurde mit Referenzmethoden zur Beurteilung der Dysfunktion kleiner Fasern verglichen und ihre diagnostische Leistung wurde im Vergleich zum Goldstandard IENFD bewertet. Darüber hinaus wurde bei 87 erwachsenen Patienten mit klinisch definierter (n = 33) oder möglicher (n = 54) Small-Fiber-Neuropathie die diagnostische Sensitivität zum Nachweis von Small-Fiber-Neuropathien von ESC-Messungen mit vier anderen neurophysiologischen Tests verglichen. Die neurophysiologischen Tests, die an den vier Extremitäten (Hände und Füße) durchgeführt wurden, umfassten eine quantifizierte Untersuchung der thermischen Empfindlichkeit, mit Bestimmung der Erkennung von Wärme- und Kälteschwellen (WDT und CDT), die Aufzeichnung evozierter Potentiale durch Laserstimulation (ELP ) und Sympathetic Skin Responses (SSR) und Messung von ESCs. ELPs waren der empfindlichste Test (modifiziert bei 56/71 Patienten mit mindestens einem auffälligen Test (79 %)), gefolgt von ESCs (61 %), WDT (55 %), SSR (41 %) und schließlich dem CDT (29 %). Daher scheint bei Erwachsenen die Kombination von PEL, die sensorische A-Delta-Fasern bewertet, WDT, die sensorische C-Fasern bewertet, und ESCs, die autonome C-Fasern bewertet, einen relevanten Ansatz für die Diagnose von SFN darzustellen. Obwohl das ELP technisch effizient ist, hat es immer noch einige Nachteile, wie die Kosten der Ausrüstung, die Dauer der Untersuchung und die Technik der Aufzeichnungen, im Gegensatz zu ESCs, die ein schneller Test (3 Minuten) bleiben, einfach durchzuführen und zu erledigen interpretieren und kann als Hilfsmittel am Krankenbett verwendet werden.

Bisher wurden keine Forschungsergebnisse zur Anwendung dieser Methode bei Kindern veröffentlicht. In jüngster Zeit wurden bei Kindern normative Werte etabliert. Die für ESC-Messungen bei gesunden Kindern beobachteten Werte sind in allen Altersgruppen ähnlich und die bei gesunden Erwachsenen beobachteten Werte, was darauf hindeutet, dass die Reifung des sudomotorischen Nervs sehr früh im Leben auftritt. Somit kann die ESC-Messung eine schnelle, reproduzierbare, nicht-invasive und quantitative Bewertung der Dysfunktion der kleinen Fasern bei Kindern sein.