Diagnóstico de la neuropatía inducida por quimioterapia en niños (SUDOPED)

Epidemiología y mecanismos sugeridos involucrados en la neuropatía inducida por quimioterapia pediátrica: La neuropatía periférica inducida por quimioterapia pediátrica (CIPN, por sus siglas en inglés) es un efecto adverso temprano (a menudo ocurre dentro de los primeros tres meses), potencialmente grave, duradero y limitante de la dosis del tratamiento en inmunohematología y cancerología. . Constituye la segunda causa más común de limitación de dosis que compromete la eficacia de la terapia después de los efectos adversos hematológicos. Actualmente se utiliza un número cada vez mayor de tratamientos potencialmente tóxicos para el sistema nervioso periférico. La toxicidad de los nervios periféricos se ha descrito principalmente con los antineoplásicos basados ​​en platino (particularmente oxaliplatino y cisplatino), alcaloides de la vinca (particularmente vincristina y vinblastina), taxanos (paclitaxel, docetaxel), inhibidores del proteasoma (bortezomib) y fármacos inmunomoduladores (talidomida). Los alcaloides de la vinca se utilizan para el tratamiento de la leucemia aguda, el linfoma, diversos tumores sólidos y son responsables de la neuropatía de cualquier grado (Criterios de terminología común para efectos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, grado 1 a 4 del NCI-CTAE) en el 75-100 % de los pacientes , incluyendo 10-52% de neuropatía de grado 3/4 con probable relación dosis-toxicidad. Los compuestos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) se utilizan para el tratamiento de varios tumores sólidos. El cisplatino y el carboplatino se usan a menudo en terapia combinada con vincristina, lo que dificulta apreciar su contribución relativa a la toxicidad periférica. La neurotoxicidad periférica del oxaliplatino se observa en el 37-50 % y en el 3-8 % de los pacientes para los criterios de terminología común para efectos adversos (CTAE) de grado 1/2 y grado 3/4, respectivamente. Bortezomib se usa para prevenir la mediación de anticuerpos en el trasplante y para otras enfermedades autoinmunes. La talidomida se utiliza para el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal refractaria, la artritis reumatoide juvenil y la vasculitis, y se asocia con neuropatía periférica en un 20-40% (Grado > = 2). Las características clínicas de la CIPN son heterogéneas, pero la afectación de los nervios sensoriales es prominente. En un estudio muy reciente, el 23,5 % de los pacientes presentó una disminución de la amplitud del nervio sensorial sural varios años después de la exposición a la quimioterapia neurotóxica, lo que sugiere un impacto a largo plazo con una reducción irreversible de los axones funcionales. Se han sugerido varios mecanismos moleculares y celulares. De hecho, los tratamientos de quimioterapia dan como resultado cambios en la estructura y función celular, incluida la alteración en los canales iónicos de puerta de voltaje, la neurotransmisión, la función de los orgánulos y la señalización intracelular. Por ejemplo, los mecanismos putativos involucrados en el desarrollo de la neuropatía periférica inducida por vincristina son altamente multifactoriales y dependen de la enfermedad y los factores del paciente (edad, alteraciones genéticas en las vías farmacocinéticas/farmacodinámicas y susceptibilidad a la neuropatía hereditaria). Los posibles efectos de la vincristina sobre la polimerización de la tubulina que conducen a la desestabilización de los microtúbulos y al déficit en el transporte axonal pueden ser los principales mecanismos que contribuyen al desarrollo de la CIPN inducida por la vincristina. Aunque los efectos biológicos individuales de estos fármacos sobre las células cancerosas son relativamente bien conocidos y estudiados extensamente, el impacto a corto y largo plazo relacionado con la edad sobre los nervios periféricos, requisito previo para la identificación de enfoques preventivos o curativos adicionales, sigue sin comprenderse por completo.

-Diagnóstico y tratamiento de la neuropatía pediátrica inducida por quimioterapia: los síntomas de neurotoxicidad inducidos por la quimioterapia en el sistema nervioso periférico a menudo no se reconocen ni se diagnostican. Una de las principales razones ha sido la falta de herramientas de medición específicas y sensibles para CIPN en la población pediátrica. Los signos clínicos de la CIPN son muy heterogéneos e incluyen síntomas sensoriales, como parestesia (hormigueo, entumecimiento), disestesia, alodinia, hiperalgesia, hipoalgesia o dolor (sensación de ardor/punzada, similar a una descarga eléctrica). Las manifestaciones clínicas podrían estar relacionadas con la disfunción de las pequeñas fibras nerviosas sensoriales que causan alodinia o hiperpatía. Cuanto más joven es el paciente, menos específicas pueden ser las quejas. Los pacientes pueden manifestar problemas de conducta o negarse a moverse oa ser tocados (4). Además, se sabe poco sobre el impacto a largo plazo de la CIPN en los sobrevivientes de cáncer infantil en términos de calidad de vida, trastornos del sueño, trastornos psicopatológicos y habilidades de aprendizaje. Actualmente tampoco existe una estrategia de prevención y tratamiento basada en la evidencia para la CIPN en niños. Los fármacos utilizados en la práctica clínica habitual son aquellos que son eficaces en otras enfermedades neuropáticas, incluidos los antidepresivos tricíclicos y los agentes GABAérgicos. Sin embargo, los efectos adversos sistémicos de estos tratamientos son frecuentes y queda por optimizar el control del dolor neuropático. La escala de evaluación más utilizada para CIPN es el CTCAE, que califica de 0 a 5 la gravedad de la neuropatía sensorial o motora. Los CTCAE, aunque fáciles de usar, muestran una mala concordancia interobservador y no aportan las características clínicas específicas de la CIPN. En los últimos años, la Escala de Neuropatía Total (TNS) se desarrolló como evaluación clínica de la neuropatía periférica en adultos y ha demostrado confiabilidad y validez en la medición de CIPN en pacientes adultos con cáncer. La escala de neuropatía total pediátrica modificada (Ped-mTNS) se desarrolló y probó en una población de niños (para pacientes mayores de 5 años) con cáncer con una confiabilidad aceptable entre evaluadores, confiabilidad de prueba y consistencia interna. El Ped-mTNS tiene 5 dominios de prueba clínica: sensación de tacto ligero, sensibilidad de alfiler, sensibilidad a la vibración, fuerza y ​​reflejos tendinosos profundos. El método más aceptado para diagnosticar la neuropatía de fibras pequeñas es la biopsia de piel. La evaluación de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) a través de biopsias de piel, que evalúa la pérdida epidérmica de fibras pequeñas Aδ/C, no puede utilizarse para el seguimiento en la práctica actual debido a su invasividad, retraso en la obtención de resultados. Además, los valores normales están ausentes en los niños. Varios métodos neurofisiológicos están disponibles en adultos para detectar CIPN. Los estudios de conducción nerviosa (NCS) solo permiten la evaluación de nervios mielinizados grandes y, por lo tanto, no son adecuados para la evaluación de fibras pequeñas no mielinizadas. Además, se utilizan herramientas especializadas para la exploración de pequeñas fibras no mielinizadas, incluida la exploración cuantificada de la sensibilidad térmica (Pruebas sensoriales cuantitativas que evalúan las fibras sensoriales C), potenciales evocados por láser (PEL que evalúa las fibras sensoriales A-delta), Sudomotor Axon cuantitativo Reflex Testing (QSART) que evalúa el deterioro de las fibras pequeñas a través de la función sudomotora.

Todas estas herramientas no se implementan en la práctica clínica pediátrica actual porque están reservadas para la investigación o son técnicamente difíciles de realizar. o invasivo, o poco reproducible, o carente de valores normales. Estos métodos no son accesibles para los oncólogos pediátricos y no son adecuados para el seguimiento de pacientes durante la quimioterapia.

-Evaluación longitudinal de CIPN mediante la medición de conductancias electroquímicas de la piel (ESC) por SUDOSCAN® (Impeto Medical, París, Francia) Entre las fibras pequeñas, las que inervan las glándulas sudoríparas degeneran después de una lesión tóxica y son las primeras en regenerarse si el tóxico se elimina la lesión. Por lo tanto, las fibras que inervan las glándulas sudoríparas podrían considerarse un buen marcador de lesiones de fibras pequeñas. Recientemente se ha desarrollado un nuevo dispositivo para cuantificar la función sudomotora, de forma rápida, no invasiva y cuantitativa. La técnica se basa en la medida de una señal eléctrica producida por una reacción electroquímica entre los iones de cloruro presentes en el sudor y unos electrodos de acero inoxidable a los que se les aplica una corriente baja (< 4 V). El dispositivo calcula automáticamente ESC, expresado en microSiemens (µS), como la relación entre la corriente generada y el estímulo de corriente continua constante aplicado a los electrodos. Se cree que la ESC refleja la inervación de las glándulas sudoríparas cutáneas (fibras nerviosas autonómicas amielínicas) que contienen canales de cloruro funcionales. En adultos, varios estudios han validado el método y evaluado su precisión diagnóstica para detectar la disfunción de las fibras pequeñas en diversas afecciones, como la diabetes, la polineuropatía familiar por transtiretina amiloide, la enfermedad de Fabry, la neuropatía tóxica, etc. Este método se ha comparado con métodos de referencia que evalúan la disfunción de fibras pequeñas y su rendimiento diagnóstico se ha evaluado en comparación con el patrón oro IENFD. Además, la sensibilidad diagnóstica para detectar neuropatías de fibras pequeñas de las mediciones de ESC se comparó con otras cuatro pruebas neurofisiológicas en 87 pacientes adultos con neuropatía de fibras pequeñas clínicamente definida (n = 33) o posible (n = 54). Las pruebas neurofisiológicas, realizadas en las cuatro extremidades (manos y pies), incluyeron estudio cuantificado de la sensibilidad térmica, con determinación de la detección de umbrales de frío y calor (WDT y CDT), registro de potenciales evocados por estimulación láser (ELP ) y respuestas simpáticas de la piel (SSR) y medición de ESC. Las ELP fueron la prueba más sensible (modificada en 56/71 pacientes con al menos una prueba anormal (79 %), seguidas de las ESC (61 %), WDT (55 %), SSR (41 %) y finalmente la CDT (29 %). Por lo tanto, en adultos, la combinación de PEL, que evalúa las fibras A-delta sensoriales, WDT que evalúa las fibras C sensoriales, y ESC, que evalúa las fibras C autónomas, parece representar un enfoque relevante para el diagnóstico de SFN. El ELP, aunque técnicamente eficiente, todavía tiene algunas desventajas, como el costo del equipo, la duración del examen y la tecnicidad de las grabaciones, a diferencia de los ESC que siguen siendo una prueba rápida (3 minutos), fácil de hacer y de interpretar y se puede utilizar como herramienta de cabecera.

Hasta la fecha, no se ha publicado ninguna investigación sobre el uso de este método en niños. Muy recientemente se han establecido valores normativos en los niños. Los valores observados para las mediciones de ESC en niños sanos son similares en todos los grupos de edad y los valores observados en adultos sanos sugieren que la maduración del nervio sudomotor ocurre muy temprano en la vida. Por lo tanto, la medición ESC puede ser una evaluación rápida, reproducible, no invasiva y cuantitativa de la disfunción de las fibras pequeñas en los niños.