子癇前症の臨床的特徴に対するロスバスタチンの効果

子癇前症は、妊娠の 3 ～ 5% を複雑にし、依然として母体、胎児、および新生児の罹患率と死亡率の主な原因である多臓器疾患です (1)。

子癇前症は、新たに発症する高血圧症（HTN）の発症とタンパク尿の確立を特徴としています。 この疾患に伴うその他の徴候や症状には、頭痛、視覚障害、心窩部痛または腹痛、衰弱、精神状態の変化、HELLP 症候群 (2) 呼吸困難および浮腫 (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013) が含まれます。 ）。

以前の子癇前症の妊娠、子癇前症の家族歴、晩産（40 歳以上）、多胎妊娠、肥満、真性糖尿病、および血栓形成傾向の病歴は、素因となる危険因子として特定されています（American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Hypertension妊娠、2013年）。 特に、妊娠前の HTN および慢性腎障害の存在は、妊娠後期の子癇前症の発症と強く相関しています (Foo et al., 2015)。

子癇前症は、母親と胎児の両方に影響を与える、多くの重篤な、場合によっては致命的な短期的および長期的な結果をもたらす可能性があります。 母体の合併症には、心臓代謝障害（糖尿病、虚血性心疾患、メタボリック シンドローム）、脳血管疾患（脳卒中、頭蓋内出血）、神経学的異常（子癇発作）、および腎障害が含まれます（Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005)。

胎児の転帰には、子宮内発育制限（IUGR）、未熟児、およびHTN、肥満、メタボリックシンドローム、脂質異常症、および心血管疾患を発症するリスクが高いことが含まれます（Lo et al。、2013; Niceガイドライン、2016）。

子癇前症が内皮損傷を伴うといういくつかの研究からの証拠があります。 この損傷は、異常な血管弛緩と血小板活性化をもたらし、炎症と酸化的不均衡に関連しています。 (5) 正常な妊娠で起こる炎症カスケードの活性化は、子癇前症ではさらに誇張されます。 高感度 C 反応性タンパク質 (hs-CRP) などの炎症マーカーは、後に子癇前症を発症した患者で上昇します。 さらに、子癇前症は、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6 (IL-6)、および IL-12 などのサイトカインの上昇と関連しています。 これらは炎症カスケードを活性化し、フリーラジカルの生成と酸化ストレスを増加させ、内皮損傷の一因となります。 (6)

胎児の分娩が唯一の効率的な治療法です (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice Guidelines, 2016(10. ナイス ガイドライン (2016)。 妊娠中の高血圧：診断と管理

1-ガイダンス |ガイダンスとガイドライン |良い。 [2016 年 5 月 27 日引用]。 https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance で入手可能))。 在胎週数が 34 週未満で、他の症状がなく血圧を十分にコントロールできる場合は、胎児の未熟児合併症を避けるために妊娠を延長することができます。 子癇前症の主な治療目標は、140 ～ 150 mmHg の SBP と 80 ～ 100 mmHg の DBP を目標とする HTN の管理です (Nice ガイドライン、2016 10. ナイス ガイドライン (2016)。 妊娠中の高血圧：診断と管理

1-ガイダンス |ガイダンスとガイドライン |良い。 [2016 年 5 月 27 日引用]。 入手可能: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). α-メチルドパ、カルシウムチャネル遮断薬、β-遮断薬、ラベタロールを含む経口降圧療法は、抗血小板薬と硫酸マグネシウムと組み合わせて、母体と胎児の合併症を制限するための高血圧性疾患の治療法と見なされています (Sandrim et al., 2008; Niceガイドライン、2016 年 12. Sandrim, V. C.、Palei, A. C.、Metzger, I. F.、Gomes, V. A.、Cavalli, R. C.、および Tanus-Santos, J. E. (2008). 一酸化窒素の形成は、子癇前症における抗血管新生因子である可溶性 fms 様チロシンキナーゼ-1 および可溶性エンドグリンの血清レベルと反比例の関係にあります。 高血圧 52、402-407。 doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

）。

スタチンは 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル コエンザイム A (HMG CoA) レダクターゼ阻害剤であり、総コレステロールと LDL コレステロールの減少に効果的です.3 それらは、コレステロール濃度に関係なく、虚血性心疾患患者の最初の心血管イベントとその後の心血管イベントを防ぎます.5,6

最近、子癇前症の治療にスタチンを使用することに関心が集まっています。 特に、スタチンが血清コレステロールを低下させる効果とは無関係に血管保護特性を有するという証拠が明らかになりました.8,9 ) スタチンは、子癇前症で観察される Th1/Th2 サイトカイン応答の不均衡も修正します (スタチンは、TNF-α、IL-1、IL-2、IFN-γ などの Th1 炎症誘発性サイトカインを減少させ、IL- などの Th2 抗炎症性サイトカインを増加させます)。 4、IL 10)。 (23) Cudmore ら 10 は、シンバスタチンが胎盤および内皮細胞からの sFlt-1 分泌を有意に減少させることを示しました。 残念ながら、妊娠中のシンバスタチンの使用は認められない場合があります。 観察研究に照らしてカテゴリーXの評価があり、妊娠初期に投与された場合、胎児の奇形との関連が示されています.11,12 安全性プロファイルがシンバスタチンよりも優れている可能性があることを考えると、ロスバスタチンがより有望な治療候補である可能性があると提案する人もいます.

疎水性であるシンバスタチンとは異なり、ルーバスタチンは親水性であり、胎盤を通過して胎児に到達するのが容易ではないことを意味します.11,13 スタチンの経胎盤移行は、その血漿濃度に依存します。血漿タンパク質への結合;それらの分子量、親油性およびイオン化状態;胎盤輸送タンパク質に結合する能力。 プラバスタチンとロスバスタチンは比較的親水性であり (理論的には、胎盤通過を減少させる)、CYP 酵素によって有意に代謝されない. [20] コホート研究では、親油性スタチンの投与により胎児奇形のリスクが増加することが示されています。しかし、ロスバスタチンを含む親水性スタチンは、リスクの増加とは関連していません.11

ロスバスタチンは、完全合成の HMG-CoA レダクターゼ阻害剤です。 これは、新世代のメタン-スルホンアミド ピリミジンおよび N-メタン スルホニル ピロール置換 3, 5-ジヒドロキシ-ヘプテノエートに属します。 特徴的なスタチンファーマコフォアは他のスタチンと同様のままですが、安定した極性メタン-スルホンアミド基の追加により、親油性が低くなり、HMG-CoAレダクターゼ酵素とのイオン相互作用が強化されるため、この酵素への結合親和性が向上します.16-18((16. ホワイトCM。 ロスバスタチンの薬理学的および薬物動態学的側面のレビュー。 J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70。

18. McTaggart F. ロスバスタチンの比較薬理学。 アテローム性動脈硬化。 2003; 4:9-14))

他のスタチンで観察されたように、ロスバスタチンは HMG-CoA レダクターゼ阻害とは無関係に多面的な効果を示します。 これらには、内皮機能、抗炎症、抗血栓および抗酸化効果の改善が含まれます.27((27. Grosser N、Erdmann K、Hemmerle A、他。 ロスバスタチンは、抗酸化防御タンパク質のヘムオキシゲナーゼ-1をアップレギュレートします。 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． 2004; 325: 871-6)) スタチンは、内皮一酸化窒素の産生を増加させ、酸素由来のフリーラジカルの産生を減少させることにより、内皮機能を改善します。 ロスバスタチンは、炎症のマーカーであり、独立した心血管リスク予測因子およびその他の炎症マーカーである高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) を減少させます.28(28. Mayer C、Gruber HJ、Landl EM、他。 ロスバスタチンは、インターロイキン 6 が誘導するヒト肝細胞の C 反応性タンパク質の発現を、STAT3 および C/EBP 依存的に減少させます。 Int J Clin Pharmacol Ther。 2007; 45: 319-27)) 損傷した内皮における血栓の形成を阻害する白血球への血小板凝集を阻害します.29 (29. Laumen H、Skurk T、Hauner H、他。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロスバスタチンは、ヒト脂肪細胞におけるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1の発現と分泌を阻害します。 アテローム性動脈硬化。 2008;196: 565-73)

ロスバスタチンの約 90% は、主にアルブミンに結合したタンパク質です。 他のスタチンよりも脂溶性が低く、血漿中半減期は 19 時間で、アトルバスタチン (15 時間) やシンバスタチン (2 ～ 3 時間) よりも長くなっています。 腎排泄の 10% と比較して、主に糞便 (90%) に排泄されます。 吸収されたロスバスタチンの約 72% が胆汁に、28% が腎排泄によって排泄されます.33(33. マーティン PD、ワーウィック MJ、デーン AL 他 健康な成人男性ボランティアにおけるロスバスタチンの代謝、排泄、および薬物動態。 クリン・テル。 2003;25:2822-35.) 循環半減期は19時間なので、食事に関係なくいつでも1日1回服用できます。