Vliv rosuvastatinu na klinické rysy preeklampsie

Preeklampsie je multisystémová porucha, která komplikuje 3–5 % těhotenství a zůstává hlavní příčinou mateřské, fetální a neonatální morbidity a mortality.(1)

Preeklampsie je charakterizována rozvojem nové hypertenze (HTN) a vznikem proteinurie. Mezi další příznaky a symptomy, které doprovázejí onemocnění, patří: bolest hlavy, poruchy vidění, bolest v epigastriu nebo břiše, slabost, změněný duševní stav, HELLP syndrom (2) dušnost a edém (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Předchozí preeklamptické těhotenství, rodinná anamnéza preeklampsie, pozdní věk mateřství (>40 let), vícečetné těhotenství, obezita, diabetes mellitus a trombofilie v anamnéze byly identifikovány jako predisponující rizikové faktory (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Těhotenství, 2013). Zejména přítomnost HTN a chronického poškození ledvin před gestací silně koreluje s rozvojem preeklampsie později během těhotenství (Foo et al., 2015).

Preeklampsie může mít za následek velké množství závažných a v některých případech smrtelných krátkodobých i dlouhodobých následků postihujících matku i plod. Mateřské komplikace zahrnují kardiometabolické poruchy (diabetes, ischemická choroba srdeční, metabolický syndrom), cerebrovaskulární onemocnění (mrtvice, intrakraniální krvácení), neurologické abnormality (eklamptické záchvaty) a poškození ledvin (Ramsay a kol., 2003; Wilson a kol., 2003; Haukkamaa a kol., 2004; Funai a kol., 2005).

Mezi fetální výsledky patří omezení intrauterinního růstu (IUGR), nedonošenost a vyšší riziko rozvoje HTN, obezita, metabolický syndrom, dyslipidémie a kardiovaskulární onemocnění (Lo et al., 2013; Nice guidelines, 2016).

Existují důkazy z několika studií, že preeklampsie je doprovázena poškozením endotelu. Toto poškození má za následek abnormální vaskulární relaxaci a aktivaci krevních destiček a je spojeno se zánětem a oxidační nerovnováhou. (5) Aktivace zánětlivé kaskády, ke které dochází v normálním těhotenství, je u preeklampsie dále zvýrazněna. Markery zánětu, jako je vysoce citlivý C-reaktivní protein (hs-CRP), jsou zvýšené u pacientů, u kterých se později rozvine preeklampsie. Kromě toho je preeklampsie spojena se zvýšenými cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-a, interleukin-6 (IL-6) a IL-12. Ty aktivují zánětlivou kaskádu a zvyšují tvorbu volných radikálů a oxidační stres, čímž přispívají k poškození endotelu. (6)

Porod plodu je jedinou účinnou terapií (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice guidelines, 2016(10. Pěkné pokyny (2016). Hypertenze v těhotenství: diagnostika a léčba |

1-Návod | Pokyny a pokyny | PĚKNÝ. [citováno 27. května 2016]. Dostupné na: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance )). Je-li gestační věk kratší než 34 týdnů a TK lze dostatečně kontrolovat při absenci dalších příznaků, lze těhotenství prodloužit, aby se předešlo komplikacím u plodu před nedonošením. Hlavním terapeutickým cílem u preeklampsie je léčba HTN s cílem dosáhnout STK 140-150 mmHg a DBP 80-100 mmHg (Nice guidelines, 2016 10. Pěkné pokyny (2016). Hypertenze v těhotenství: diagnostika a léčba |

1-Návod | Pokyny a pokyny | PĚKNÝ. [citováno 27. května 2016]. Dostupné na: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Perorální antihypertenzní terapie zahrnující a-methyldopu, blokátory kalciových kanálů, b-blokátory a labetalol spolu s protidestičkovými látkami a síranem hořečnatým jsou považovány za terapii hypertenzních poruch za účelem omezení mateřských a fetálních komplikací (Sandrim et al., 2008; Nice guidelines, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. a Tanus-Santos, J. E. (2008). Tvorba oxidu dusnatého je nepřímo úměrná sérovým hladinám antiangiogenních faktorů rozpustné fms-like tyrozinkinázy-1 a solubilního endoglinu u preeklampsie. Hypertenze 52, 402-407. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

Statiny jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG CoA) reduktázy, které jsou účinné při snižování celkového a LDL cholesterolu.3 Zabraňují počátečním kardiovaskulárním a následným kardiovaskulárním příhodám u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, bez ohledu na koncentraci cholesterolu.5,6

V poslední době je zájem o použití statinů k léčbě preeklampsie. Je pozoruhodné, že se objevily důkazy, že statiny mají vazoprotektivní vlastnosti nezávisle na jejich účincích na snižování sérového cholesterolu.8,9 Statiny také upravují nerovnováhu v odpovědích Th1/Th2 cytokinů pozorovanou u preeklampsie (statiny snižují Th1 prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, a zvyšují Th2 protizánětlivé cytokiny, jako je IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al10 ukázali, že simvastatin významně snížil sekreci sFlt-1 z placenty a endoteliálních buněk. Bohužel, simvastatin nemusí být přijatelný pro použití během těhotenství. Má hodnocení kategorie X ve světle pozorovacích studií, což prokazuje souvislost s malformacemi plodu, pokud je podáván během prvního trimestru.11,12 Někteří navrhli, že rosuvastatin může být slibnějším terapeutickým kandidátem vzhledem k tomu, že jeho bezpečnostní profil by mohl být lepší než simvastatin.

Na rozdíl od simvastatinu, který je hydrofobní, je rouvastatin hydrofilní, což znamená, že může méně snadno procházet placentou k plodu.11,13 Transplacentární přenos statinů závisí na jejich plazmatické koncentraci; jejich vazba na plazmatické proteiny; jejich molekulová hmotnost, lipofilita a ionizační stav; a jejich schopnost vázat se na placentární transportní proteiny. Pravastatin a rosuvastatin jsou relativně hydrofilní (což teoreticky snižuje jejich transplacentární průchod) a nejsou významně metabolizovány enzymy CYP.[20] Skupinové studie ukázaly, že podávání lipofilních statinů zvyšuje riziko malformací plodu; hydrofilní statiny, včetně rosuvastatinu, však nebyly spojeny se zvýšeným rizikem.11

Rosuvastatin je plně syntetický inhibitor HMG-CoA reduktázy. Patří do nové generace methan-sulfonamidpyrimidinových a N-methansulfonylpyrrol-substituovaných 3,5-dihydroxy-heptenoátů. Přestože charakteristický farmakofor statinů zůstává podobný ostatním statinům, přidání stabilní polární methan-sulfonamidové skupiny poskytuje nízkou lipofilitu a zvýšenou iontovou interakci s enzymem HMG-CoA reduktáza, čímž se zlepšuje jeho vazebná afinita k tomuto enzymu.16-18(16. Bílá CM. Přehled farmakologických a farmakokinetických aspektů rosuvastatinu. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Srovnávací farmakologie rosuvastatinu. Ateroskleróza. 2003; 4:9-14))

Jak bylo pozorováno u jiných statinů, má rosuvastatin pleiotropní účinky nezávislé na inhibici HMG-CoA reduktázy. Patří mezi ně zlepšení endoteliální funkce, protizánětlivé, antitrombotické a antioxidační účinky.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, a kol. Rosuvastatin upreguluje antioxidační obranný protein hem oxygenáza-1. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) Statiny zlepšují endoteliální funkci zvýšením produkce endoteliálního oxidu dusnatého a snížením produkce volných radikálů odvozených od kyslíku. Rosuvastatin snižuje vysoce senzitivní C reaktivní protein (hsCRP), který je markerem zánětu a nezávislým prediktorem kardiovaskulárního rizika a dalšími zánětlivými markery.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, a kol. Rosuvastatin snižuje expresi C-reaktivního proteinu indukovanou interleukinem 6 v lidských hepatocytech způsobem závislým na STAT3 a C/EBP. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Inhibuje agregaci krevních destiček na leukocyty, které inhibují tvorbu sraženin v poraněném endotelu.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H a kol. Inhibitor HMG-CoA reduktázy rosuvastatin inhibuje expresi a sekreci inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 v lidských adipocytech. Ateroskleróza. 2008;196: 565-73)

Přibližně 90 % rosuvastatinu tvoří bílkoviny vázané hlavně na albumin. Je méně lipofilní než jiné statiny a má plazmatický poločas 19 hodin, což je delší než atorvastatin (15 hodin) a simvastatin (2-3 hodiny). Primárně se vylučuje stolicí (90 %) ve srovnání s 10 % renální exkrecí. Přibližně 72 % absorbovaného rosuvastatinu je eliminováno žlučí a 28 % renální exkrecí.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL a kol. Metabolismus, vylučování a farmakokinetika rosuvastatinu u zdravých dospělých mužských dobrovolníků. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Protože poločas v oběhu je 19 hodin, lze jej užívat jednou denně v kteroukoli denní dobu bez ohledu na jídlo.