Efecto de la rosuvastatina sobre las características clínicas de la preeclampsia

La preeclampsia es un trastorno multisistémico que complica entre el 3% y el 5% de los embarazos y sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna, fetal y neonatal.(1)

La preeclampsia se caracteriza por el desarrollo de hipertensión de nueva aparición (HTA) y el establecimiento de proteinuria. Otros signos y síntomas que acompañan a la enfermedad incluyen: dolor de cabeza, alteraciones visuales, dolor epigástrico o abdominal, debilidad, estado mental alterado, síndrome HELLP (2) disnea y edema (Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

El embarazo previo con preeclampsia, los antecedentes familiares de preeclampsia, la maternidad tardía (>40 años), la gestación múltiple, la obesidad, la diabetes mellitus y los antecedentes de trombofilia han sido identificados como factores de riesgo predisponentes (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Embarazo, 2013). En particular, la presencia de HTA e insuficiencia renal crónica antes de la gestación se ha correlacionado fuertemente con el desarrollo de preeclampsia más tarde durante el embarazo (Foo et al., 2015).

La preeclampsia puede resultar en un gran número de consecuencias graves y, en algunos casos, fatales a corto y largo plazo que afectan tanto a la madre como al feto. Las complicaciones maternas incluyen trastornos cardiometabólicos (diabetes, cardiopatía isquémica, síndrome metabólico), enfermedad cerebrovascular (accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal), anomalías neurológicas (convulsiones eclámpsicas) e insuficiencia renal (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005).

Los resultados fetales incluyen restricción del crecimiento intrauterino (IUGR), prematuridad y mayor riesgo de desarrollar HTA, obesidad, síndrome metabólico, dislipidemias y enfermedad cardiovascular (Lo et al., 2013; Nice Guidelines, 2016).

Hay evidencia de varios estudios de que la preeclampsia se acompaña de lesión endotelial. Esta lesión da como resultado una relajación vascular y una activación plaquetaria anormales y se asocia con inflamación y desequilibrio oxidativo. (5) La activación de la cascada inflamatoria que ocurre en el embarazo normal se exagera aún más en la preeclampsia. Los marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), están elevados en pacientes que luego desarrollan preeclampsia. Además, la preeclampsia se asocia con citocinas elevadas, como el factor de necrosis tumoral-α, la interleucina-6 (IL-6) y la IL-12. Éstos activan la cascada inflamatoria y aumentan la generación de radicales libres y el estrés oxidativo, contribuyendo así a la lesión endotelial. (6)

El parto del feto es la única terapia eficiente (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice Guidelines, 2016(10. Pautas agradables (2016). Hipertensión en el Embarazo: Diagnóstico y Manejo |

1-Orientación | Orientación y directrices | LINDO. [citado el 27 de mayo de 2016]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Si la edad gestacional es menor de 34 semanas y la PA se puede controlar suficientemente con la ausencia de otros síntomas, se puede prolongar el embarazo para evitar complicaciones de prematuridad para el feto. El principal objetivo terapéutico en la preeclampsia es el manejo de la HTA, con el objetivo de PAS de 140-150 mmHg y PAD de 80-100 mmHg (Guías de Niza, 2016 10. Pautas agradables (2016). Hipertensión en el Embarazo: Diagnóstico y Manejo |

1-Orientación | Orientación y directrices | LINDO. [citado el 27 de mayo de 2016]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). La terapia antihipertensiva oral que incluye a-metildopa, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta y labetalol, junto con agentes antiplaquetarios y sulfato de magnesio se considera una terapia en los trastornos hipertensivos para limitar las complicaciones maternas y fetales (Sandrim et al., 2008; Nice directrices, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. y Tanus-Santos, J. E. (2008). La formación de óxido nítrico está inversamente relacionada con los niveles séricos de factores antiangiogénicos solubles tipo tirosina quinasa-1 y endoglina soluble en la preeclampsia. Hipertensión 52, 402-407. doi: 10.1161/ HIPERTENSIONAHA.108.115006

).

Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa que son eficaces en la reducción del colesterol total y LDL3. Previenen eventos cardiovasculares iniciales y posteriores en pacientes con cardiopatía isquémica, independientemente de la concentración de colesterol5,6.

Ha habido interés reciente en el uso de estatinas para tratar la preeclampsia. En particular, ha surgido evidencia de que las estatinas tienen propiedades vasoprotectoras independientemente de sus efectos en la reducción del colesterol sérico.8,9 ) Las estatinas también corrigen el desequilibrio en las respuestas de citocinas Th1/Th2 observadas en la preeclampsia (las estatinas disminuyen las citocinas proinflamatorias Th1, como TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, y aumentan las citocinas antiinflamatorias Th2 como IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al10 demostraron que la simvastatina redujo significativamente la secreción de sFlt-1 de la placenta y las células endoteliales. Desafortunadamente, la simvastatina puede no ser aceptable para su uso durante el embarazo. Tiene una calificación de categoría X a la luz de estudios observacionales, demostrando una asociación con malformaciones fetales si se administra durante el primer trimestre.11,12 Algunos han propuesto que la rosuvastatina puede ser un candidato terapéutico más prometedor dado que su perfil de seguridad podría ser mejor que el de la simvastatina.

A diferencia de la simvastatina, que es hidrófoba, la rouvastatina es hidrófila, lo que significa que puede pasar menos fácilmente a través de la placenta hacia el feto.11,13 La transferencia transplacentaria de estatinas depende de su concentración plasmática; su unión a proteínas plasmáticas; su peso molecular, lipofilia y estado de ionización; y su capacidad para unirse a proteínas de transporte placentario. La pravastatina y la rosuvastatina son relativamente hidrófilas (lo que, en teoría, reduce su paso transplacentario) y no se metabolizan significativamente por las enzimas CYP.[20] Los estudios de cohortes han demostrado que la administración de estatinas lipofílicas ha aumentado el riesgo de malformación fetal; sin embargo, las estatinas hidrofílicas, incluida la rosuvastatina, no se han asociado con un mayor riesgo.11

La rosuvastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa completamente sintético. Pertenece a una nueva generación de 3,5-dihidroxiheptenoatos sustituidos con metanosulfonamida pirimidina y N-metanosulfonilpirrol. Aunque el farmacóforo característico de las estatinas sigue siendo similar al de otras estatinas, la adición de un grupo metanosulfonamida polar estable proporciona baja lipofilicidad y una mayor interacción iónica con la enzima HMG-CoA reductasa, mejorando así su afinidad de unión a esta enzima.16-18((16. CM blanco. Una revisión de los aspectos farmacológicos y farmacocinéticos de la rosuvastatina. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Farmacología comparativa de rosuvastatina. Aterosclerosis. 2003; 4:9-14))

Como se observa con otras estatinas, la rosuvastatina tiene efectos pleiotrópicos independientes de la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Estos incluyen mejoras en la función endotelial, efectos antiinflamatorios, antitrombóticos y antioxidantes.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et al. La rosuvastatina aumenta la proteína de defensa antioxidante hemo oxigenasa-1. Biochem Biophys Res Comun. 2004; 325: 871-6)) Las estatinas mejoran la función endotelial aumentando la producción de óxido nítrico endotelial y reduciendo la producción de radicales libres derivados del oxígeno. La rosuvastatina reduce la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), que es un marcador de inflamación y un predictor independiente de riesgo cardiovascular y otros marcadores inflamatorios.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et al. La rosuvastatina reduce la expresión de proteína C reactiva inducida por interleucina-6 en hepatocitos humanos de forma dependiente de STAT3 y C/EBP. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Inhibe la agregación plaquetaria a los leucocitos lo que inhibe la formación de coágulos en el endotelio lesionado.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H, et al. El inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina inhibe la expresión y secreción del inhibidor-1 del activador del plasminógeno en los adipocitos humanos. Aterosclerosis. 2008; 196: 565-73)

Aproximadamente el 90% de la rosuvastatina se une a proteínas principalmente a la albúmina. Es menos lipofílico que otras estatinas y tiene una vida media plasmática de 19 horas, más larga que la atorvastatina (15 horas) y la simvastatina (2-3 horas). Se elimina principalmente por las heces (90 %) en comparación con el 10 % por excreción renal. Aproximadamente el 72% de la rosuvastatina absorbida se elimina por la bilis y el 28% por excreción renal.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Metabolismo, excreción y farmacocinética de rosuvastatina en voluntarios varones adultos sanos. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Como la vida media circulante es de 19 horas, se puede tomar una vez al día en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.