Efeito da rosuvastatina nas características clínicas da pré-eclâmpsia

A pré-eclâmpsia é um distúrbio multissistêmico que complica 3-5% das gestações e continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna, fetal e neonatal.(1)

A pré-eclâmpsia é caracterizada pelo desenvolvimento de hipertensão de início recente (HTN) e pelo estabelecimento de proteinúria. Outros sinais e sintomas que acompanham a doença incluem: cefaléia, distúrbios visuais, dor epigástrica ou abdominal, fraqueza, estado mental alterado, síndrome HELLP (2) dispneia e edema (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Gravidez prévia com pré-eclâmpsia, história familiar de pré-eclâmpsia, maternidade tardia (>40 anos), gestação múltipla, obesidade, diabetes mellitus e história de trombofilia foram identificados como fatores de risco predisponentes (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Gravidez, 2013). Em particular, a presença de hipertensão e insuficiência renal crônica antes da gestação foi fortemente correlacionada com o desenvolvimento de pré-eclâmpsia mais tarde durante a gravidez (Foo et al., 2015).

A pré-eclâmpsia pode resultar em um grande número de consequências graves e, em alguns casos, fatais de curto e longo prazo, afetando tanto a mãe quanto o feto. As complicações maternas incluem distúrbios cardiometabólicos (diabetes, doença isquêmica do coração, síndrome metabólica), doença cerebrovascular (derrame, sangramento intracraniano), anormalidades neurológicas (convulsões eclâmpticas) e insuficiência renal (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005).

Os resultados fetais incluem restrição de crescimento intrauterino (IUGR), prematuridade e maior risco de desenvolver hipertensão, obesidade, síndrome metabólica, dislipidemias e doença cardiovascular (Lo et al., 2013; Diretrizes de Nice, 2016).

Há evidências de vários estudos de que a pré-eclâmpsia é acompanhada de lesão endotelial. Essa lesão resulta em relaxamento vascular anormal e ativação plaquetária e está associada a inflamação e desequilíbrio oxidativo. (5) A ativação da cascata inflamatória que ocorre na gravidez normal é ainda mais exagerada na pré-eclâmpsia. Marcadores de inflamação, como proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-hs), estão elevados em pacientes que mais tarde desenvolvem pré-eclâmpsia. Além disso, a pré-eclâmpsia está associada a citocinas elevadas, como fator de necrose tumoral-α, interleucina-6 (IL-6) e IL-12. Estes ativam a cascata inflamatória e aumentam a geração de radicais livres e o estresse oxidativo, contribuindo assim para a lesão endotelial. (6)

A entrega do feto é a única terapia eficiente (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Diretrizes de Nice, 2016(10. Boas orientações (2016). Hipertensão na Gravidez: Diagnóstico e Manejo |

1- Orientação | Orientações e diretrizes | LEGAL. [citado em 27 de maio de 2016]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Se a idade gestacional for inferior a 34 semanas e a PA puder ser suficientemente controlada na ausência de outros sintomas, a gravidez pode ser prolongada para evitar complicações da prematuridade para o feto. O principal objetivo terapêutico na pré-eclâmpsia é o controle da hipertensão, visando PAS de 140-150 mmHg e PAD de 80-100 mmHg (Diretrizes de Nice, 2016 10. Boas orientações (2016). Hipertensão na Gravidez: Diagnóstico e Manejo |

1- Orientação | Orientações e diretrizes | LEGAL. [citado em 27 de maio de 2016]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). A terapia anti-hipertensiva oral, incluindo a-metildopa, bloqueadores dos canais de cálcio, b-bloqueadores e labetalol, juntamente com agentes antiplaquetários e sulfato de magnésio, é considerada uma terapia em distúrbios hipertensivos para limitar as complicações maternas e fetais (Sandrim et al., 2008; Nice diretrizes, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C., and Tanus-Santos, J. E. (2008). A formação de óxido nítrico está inversamente relacionada aos níveis séricos de fatores antiangiogênicos solúvel fms-like tirosina quinase-1 e endoglina solúvel na pré-eclâmpsia. Hipertensão 52, 402-407. doi: 10.1161/ HIPERTENSÃOAHA.108.115006

).

As estatinas são inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase que são eficazes na redução do colesterol total e LDL.3 Eles previnem eventos cardiovasculares iniciais e cardiovasculares subsequentes em pacientes com cardiopatia isquêmica, independentemente da concentração de colesterol.5,6

Tem havido interesse recente no uso de estatinas para tratar a pré-eclâmpsia. Notavelmente, surgiram evidências de que as estatinas têm propriedades vasoprotetoras independentes de seus efeitos na redução do colesterol sérico.8,9 ) As estatinas também corrigem o desequilíbrio nas respostas de citocinas Th1/Th2 observadas na pré-eclâmpsia (as estatinas diminuem as citocinas pró-inflamatórias Th1, como TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, e aumentam as citocinas antiinflamatórias Th2, como IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al10 mostraram que a sinvastatina reduziu significativamente a secreção de sFlt-1 da placenta e das células endoteliais. Infelizmente, a sinvastatina pode não ser aceitável para uso durante a gravidez. Possui classificação de categoria X à luz de estudos observacionais, demonstrando associação com malformações fetais se administrado durante o primeiro trimestre.11,12 Alguns propuseram que a rosuvastatina pode ser um candidato terapêutico mais promissor, dado que seu perfil de segurança pode ser melhor do que a sinvastatina.

Ao contrário da sinvastatina, que é hidrofóbica, a rouvastatina é hidrofílica, o que significa que pode atravessar menos facilmente a placenta para o feto.11,13 A transferência transplacentária de estatinas depende de sua concentração plasmática; sua ligação às proteínas plasmáticas; seu peso molecular, lipofilicidade e estado de ionização; e sua capacidade de se ligar às proteínas de transporte placentárias. A pravastatina e a rosuvastatina são relativamente hidrofílicas (o que, em teoria, reduz sua passagem transplacentária) e não são significativamente metabolizadas pelas enzimas CYP.[20] Estudos de coorte mostraram que a administração de estatinas lipofílicas aumentou o risco de malformação fetal; no entanto, as estatinas hidrofílicas, incluindo a rosuvastatina, não foram associadas a um risco aumentado.11

A rosuvastatina é um inibidor da HMG-CoA redutase totalmente sintético. Pertence a uma nova geração de metano-sulfonamida pirimidina e 3,5-diidroxi-heptenoatos substituídos por N-metanosulfonilpirrole. Embora o farmacoforo característico da estatina permaneça semelhante a outras estatinas, a adição de um grupo metanossulfonamida polar estável fornece baixa lipofilicidade e interação iônica aprimorada com a enzima HMG-CoA redutase, melhorando assim sua afinidade de ligação a esta enzima.16-18((16. Branco CM. Uma revisão dos aspectos farmacológicos e farmacocinéticos da rosuvastatina. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Farmacologia comparativa da rosuvastatina. Aterosclerose. 2003; 4:9-14))

Tal como observado com outras estatinas, a rosuvastatina tem efeitos pleiotrópicos independentes da inibição da HMG-CoA redutase. Estes incluem melhorias na função endotelial, efeitos anti-inflamatórios, antitrombóticos e antioxidantes.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et al. A rosuvastatina regula positivamente a proteína de defesa antioxidante heme oxigenase-1. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) As estatinas melhoram a função endotelial aumentando a produção de óxido nítrico endotelial e reduzindo a produção de radicais livres derivados do oxigênio. A rosuvastatina reduz a proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), que é um marcador de inflamação e um preditor independente de risco cardiovascular e outros marcadores inflamatórios.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et al. A rosuvastatina reduz a expressão induzida por interleucina-6 da proteína C reativa em hepatócitos humanos de forma dependente de STAT3 e C/EBP. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Inibe a agregação plaquetária aos leucócitos que inibem a formação de coágulos no endotélio lesionado.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H, et al. O inibidor da HMG-CoA redutase rosuvastatina inibe a expressão e secreção do inibidor-1 do ativador do plasminogênio em adipócitos humanos. Aterosclerose. 2008;196: 565-73)

Aproximadamente 90% da rosuvastatina é proteína ligada principalmente à albumina. É menos lipofílica do que outras estatinas e tem uma meia-vida plasmática de 19 horas, mais longa que a atorvastatina (15 horas) e a sinvastatina (2-3 horas). É eliminado principalmente nas fezes (90%) em comparação com 10% da excreção renal. Aproximadamente 72% da rosuvastatina absorvida é eliminada na bile e 28% via excreção renal.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Metabolismo, excreção e farmacocinética da rosuvastatina em voluntários adultos saudáveis ​​do sexo masculino. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Como a meia-vida circulante é de 19 horas, pode ser tomado uma vez ao dia a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.