A rosuvastatin hatása a preeclampsia klinikai jellemzőire

A preeclampsia egy többrendszerű rendellenesség, amely a terhességek 3-5%-át bonyolítja, és továbbra is az anyai, magzati és újszülöttkori morbiditás és mortalitás egyik fő oka.(1)

A preeclampsiát az új kezdetű hypertonia (HTN) kialakulása és a proteinuria kialakulása jellemzi. A betegséget kísérő egyéb jelek és tünetek: fejfájás, látászavarok, epigasztrikus vagy hasi fájdalom, gyengeség, megváltozott mentális állapot, HELLP-szindróma (2) nehézlégzés és ödéma (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

A korábbi preeclampsiás terhesség, a családi anamnézisben előforduló preeclampsia, az anyaság késői életkora (>40 év), a többes terhesség, az elhízás, a diabetes mellitus és a kórtörténetben előforduló thrombophilia hajlamosító kockázati tényezőkként azonosították (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Terhesség, 2013). Különösen a HTN és a terhesség előtti krónikus vesekárosodás jelenléte erősen korrelál a preeclampsia későbbi terhesség alatti kialakulásával (Foo et al., 2015).

A preeclampsia számos súlyos és esetenként végzetes rövid- és hosszú távú következménnyel járhat, amelyek mind az anyát, mind a magzatot érintik. Az anyai szövődmények közé tartoznak a kardiometabolikus rendellenességek (cukorbetegség, ischaemiás szívbetegség, metabolikus szindróma), cerebrovascularis betegségek (stroke, intracranialis vérzés), neurológiai rendellenességek (eclampsiás rohamok) és vesekárosodás (Ramsay és mtsai, 2003; Wilson és mtsai, 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005).

A magzati kimenetelek közé tartozik az intrauterin növekedési korlátozás (IUGR), a koraszülöttség és a HTN, az elhízás, a metabolikus szindróma, a diszlipidémiák és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának magasabb kockázata (Lo et al., 2013; Nice Guidelines, 2016).

Számos tanulmány bizonyítja, hogy a preeclampsiát endothel károsodás kíséri. Ez a sérülés rendellenes vaszkuláris relaxációt és vérlemezke-aktivációt eredményez, és gyulladással és oxidatív egyensúlyhiánnyal jár. (5) A normál terhességben fellépő gyulladásos kaszkád aktiválódása preeclampsiában tovább fokozódik. A gyulladás markerei, mint például a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hs-CRP), megemelkednek azokban a betegekben, akiknél később preeclampsia alakul ki. Ezenkívül a preeclampsia megemelkedett citokinekkel, például tumornekrózis-faktor-α-val, interleukin-6-tal (IL-6) és IL-12-vel társul. Ezek aktiválják a gyulladásos kaszkádot, és fokozzák a szabad gyökök képződését és az oxidatív stresszt, így hozzájárulnak az endothel sérüléséhez. (6)

A magzat kiszállítása az egyetlen hatékony terápia (Everett és mtsai, 2012; Gangooly et al., 2014; Nice Guidelines, 2016 (10. Szép útmutatók (2016). Hipertónia terhesség alatt: diagnózis és kezelés |

1-Útmutató | Útmutató és iránymutatás | SZÉP. [idézve 2016. május 27.]. Elérhető: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Ha a terhességi kor kevesebb, mint 34 hét, és a vérnyomás megfelelően kontrollálható egyéb tünetek hiányában, a terhesség meghosszabbítható a magzat koraszülött szövődményeinek elkerülése érdekében. A preeclampsia fő terápiás célja a HTN kezelése, amelynek célja a 140-150 Hgmm SBP és 80-100 Hgmm közötti DBP (Nice Guidelines, 2016 10. Szép útmutatók (2016). Hipertónia terhesség alatt: diagnózis és kezelés |

1-Útmutató | Útmutató és iránymutatás | SZÉP. [idézve 2016. május 27.]. Elérhető: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Az orális vérnyomáscsökkentő terápia, amely magában foglalja az a-metildopát, kalciumcsatorna-blokkolókat, b-blokkolókat és labetalolt, vérlemezke-gátló szerekkel és magnézium-szulfáttal párosulva, a magas vérnyomásos betegségek terápiájának tekinthető az anyai és magzati szövődmények csökkentése érdekében (Sandrim és mtsai, 2008; Nice). irányelvek, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. és Tanus-Santos, J. E. (2008). A nitrogén-monoxid képződése fordítottan összefügg az antiangiogén faktorok, az oldható fms-szerű tirozin-kináz-1 és az oldható endoglin szérumszintjével preeclampsiában. Hypertonia 52, 402-407. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

A sztatinok a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG CoA) reduktáz inhibitorok, amelyek hatékonyan csökkentik az össz- és LDL-koleszterint.3 Megakadályozzák a kezdeti kardiovaszkuláris és a későbbi kardiovaszkuláris eseményeket ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél, függetlenül a koleszterin koncentrációtól.5,6

A közelmúltban érdeklődés mutatkozott a sztatinok preeclampsia kezelésére történő alkalmazása iránt. Figyelemre méltó bizonyítékok merültek fel arra vonatkozóan, hogy a sztatinok érvédő tulajdonságokkal rendelkeznek, függetlenül a szérum koleszterinszint-csökkentő hatásától.8,9 ) A sztatinok a preeclampsiában megfigyelt Th1/Th2 citokinválaszok egyensúlyhiányát is korrigálják (a sztatinok csökkentik a Th1 proinflammatorikus citokineket, mint például a TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, és növelik a Th2 gyulladásgátló citokinek, például az IL- 4, IL 10). (23) Cudmore és munkatársai10 kimutatták, hogy a szimvasztatin szignifikánsan csökkentette az sFlt-1 szekréciót a placentából és az endoteliális sejtekből. Sajnos előfordulhat, hogy a szimvasztatin terhesség alatt nem alkalmazható. A megfigyeléses vizsgálatok alapján X kategóriájú besorolást kapott, amely összefüggést mutat a magzati fejlődési rendellenességekkel, ha az első trimeszterben alkalmazzák.11,12 Egyesek azt javasolták, hogy a rosuvastatin ígéretesebb terápiás jelölt lehet, mivel biztonsági profilja jobb lehet, mint a szimvasztatin.

Ellentétben a szimvasztatinnal, amely hidrofób, a rouvastatin hidrofil, ami azt jelenti, hogy kevésbé könnyen átjuthat a placentán a magzatba.11,13 A sztatinok transzplacentáris transzfere a plazmakoncentrációjuktól függ; kötődésük plazmafehérjékhez; molekulatömegük, lipofilitásuk és ionizációs állapotuk; és a placenta transzportfehérjékhez való kötődési képességük. A pravasztatin és a rozuvasztatin viszonylag hidrofilek (ami elméletileg csökkenti a placentán keresztüli átjutásukat), és nem metabolizálódnak jelentős mértékben a CYP enzimek által.[20] Kohorsz vizsgálatok kimutatták, hogy a lipofil sztatinok alkalmazása növeli a magzati fejlődési rendellenességek kockázatát; azonban a hidrofil sztatinok, köztük a rozuvasztatin, nem jártak fokozott kockázattal.11

A rosuvastatin egy teljesen szintetikus HMG-CoA reduktáz inhibitor. A metán-szulfonamid-pirimidin és N-metán-szulfonil-pirrol-szubsztituált 3,5-dihidroxi-heptenoátok új generációjához tartozik. Bár a jellegzetes sztatin-farmakofor hasonló marad más sztatinokhoz, egy stabil poláris metán-szulfonamid csoport hozzáadása alacsony lipofilitást és fokozott ionos kölcsönhatást biztosít a HMG-CoA reduktáz enzimmel, így javítja a kötődési affinitását ehhez az enzimhez.16-18((16. Fehér CM. A rosuvastatin farmakológiai és farmakokinetikai vonatkozásainak áttekintése. J Clin Pharmacol. 2002; 42, 963-70.

18. McTaggart F. A rosuvastatin összehasonlító farmakológiája. Érelmeszesedés. 2003; 4:9-14))

A többi sztatinhoz hasonlóan a rosuvastatin pleiotróp hatásai függetlenek a HMG-CoA reduktáz gátlásától. Ezek közé tartozik az endothel funkció javulása, gyulladáscsökkentő, antitrombotikus és antioxidáns hatások.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A és mtsai. A rosuvastatin fokozza az antioxidáns védekező fehérje hem oxigenáz-1 működését. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) A sztatinok javítják az endoteliális funkciót azáltal, hogy fokozzák az endothel nitrogén-monoxid termelését és csökkentik az oxigénből származó szabad gyökök képződését. A rosuvastatin csökkenti a nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét (hsCRP), amely a gyulladás markere, független kardiovaszkuláris kockázati előrejelző és egyéb gyulladásos markerek.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM et al. A rosuvastatin STAT3- és C/EBP-függő módon csökkenti a C-reaktív fehérje interleukin-6 által kiváltott expresszióját a humán hepatocitákban. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Gátolja a vérlemezkék aggregációját leukocitákhoz, amelyek gátolják a vérrögképződést a sérült endotéliumban.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H és mtsai. A HMG-CoA reduktáz inhibitor rosuvastatin gátolja a plazminogén aktivátor inhibitor-1 expresszióját és szekrécióját humán zsírsejtekben. Érelmeszesedés. 2008;196:565-73)

A rozuvasztatin körülbelül 90%-a fehérjéhez kötődik, főleg az albuminhoz. Kevésbé lipofil, mint más sztatinok, és plazma felezési ideje 19 óra, ami hosszabb, mint az atorvasztatin (15 óra) és a szimvasztatin (2-3 óra). Elsősorban a széklettel ürül (90%), míg 10%-a a vesén keresztül. A felszívódott rozuvasztatin körülbelül 72%-a az epével, 28%-a a vesén keresztül választódik ki.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL és munkatársai. A rosuvastatin metabolizmusa, kiválasztódása és farmakokinetikája egészséges felnőtt férfi önkéntesekben. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Mivel a keringési felezési idő 19 óra, naponta egyszer, a nap bármely szakában, étkezéstől függetlenül bevehető.