Effetto della rosuvastatina sulle caratteristiche cliniche della preeclampsia

La preeclampsia è una malattia multisistemica che complica il 3-5% delle gravidanze e rimane una delle principali cause di morbilità e mortalità materna, fetale e neonatale.(1)

La preeclampsia è caratterizzata dallo sviluppo di ipertensione di nuova insorgenza (HTN) e dall'instaurarsi di proteinuria. Altri segni e sintomi che accompagnano la malattia includono: mal di testa, disturbi visivi, dolore epigastrico o addominale, debolezza, stato mentale alterato, sindrome HELLP (2) dispnea ed edema (American College of Obstetricians and Gynecologists e Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Precedenti gravidanze preeclamptiche, storia familiare di preeclampsia, tarda età di maternità (>40 anni), gestazione multipla, obesità, diabete mellito e storia di trombofilia sono stati identificati come fattori di rischio predisponenti (American College of Obstetricians and Gynecologists e Task Force on Hypertension in Gravidanza, 2013). In particolare, la presenza di HTN e insufficienza renale cronica prima della gestazione è stata fortemente correlata allo sviluppo di preeclampsia successivamente durante la gravidanza (Foo et al., 2015).

La preeclampsia può provocare un gran numero di conseguenze gravi e, in alcuni casi, fatali a breve e lungo termine che colpiscono sia la madre che il feto. Le complicanze materne includono disturbi cardiometabolici (diabete, cardiopatia ischemica, sindrome metabolica), malattie cerebrovascolari (ictus, sanguinamento intracranico), anomalie neurologiche (crisi eclamptici) e insufficienza renale (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005).

Gli esiti fetali includono restrizione della crescita intrauterina (IUGR), prematurità e rischio più elevato di sviluppare HTN, obesità, sindrome metabolica, dislipidemia e malattie cardiovascolari (Lo et al., 2013; linee guida di Nizza, 2016).

Ci sono prove da diversi studi che la preeclampsia è accompagnata da danno endoteliale. Questa lesione provoca un rilassamento vascolare anomalo e l'attivazione piastrinica ed è associata a infiammazione e squilibrio ossidativo. (5) L'attivazione della cascata infiammatoria che si verifica nella gravidanza normale è ulteriormente esagerata nella preeclampsia. I marcatori di infiammazione, come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), sono elevati nei pazienti che successivamente sviluppano la preeclampsia. Inoltre, la preeclampsia è associata a citochine elevate come il fattore di necrosi tumorale-α, l'interleuchina-6 (IL-6) e IL-12. Questi attivano la cascata infiammatoria e aumentano la generazione di radicali liberi e lo stress ossidativo, contribuendo così al danno endoteliale. (6)

Il parto del feto è l'unica terapia efficace (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Linee guida di Nizza, 2016(10. Linee guida di Nizza (2016). Ipertensione in gravidanza: diagnosi e gestione |

1-Guida | Linee guida e linee guida | CARINO. [citato il 27 maggio 2016]. Disponibile su: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Se l'età gestazionale è inferiore a 34 settimane e la pressione arteriosa può essere sufficientemente controllata con l'assenza di altri sintomi, la gravidanza può essere prolungata per evitare complicazioni della prematurità per il feto. Il principale obiettivo terapeutico nella preeclampsia è la gestione dell'HTN, mirando a SBP di 140-150 mmHg e DBP di 80-100 mmHg (linee guida Nice, 2016 10. Linee guida di Nizza (2016). Ipertensione in gravidanza: diagnosi e gestione |

1-Guida | Linee guida e linee guida | CARINO. [citato il 27 maggio 2016]. Disponibile su: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). La terapia antiipertensiva orale comprendente α-metildopa, calcio-antagonisti, β-bloccanti e labetalolo, insieme ad agenti antiaggreganti piastrinici e solfato di magnesio, è considerata una terapia nei disturbi ipertensivi al fine di limitare le complicanze materne e fetali (Sandrim et al., 2008; Nice linee guida, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C., e Tanus-Santos, J. E. (2008). La formazione di ossido nitrico è inversamente correlata ai livelli sierici di fattori antiangiogenici solubili fms-like tirosina chinasi-1 ed endoglina solubile nella preeclampsia. Ipertensione 52, 402-407. doi: 10.1161/ IPERTENSIONEHA.108.115006

).

Le statine sono inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi efficaci nella riduzione del colesterolo totale e LDL.3 Prevengono gli eventi cardiovascolari iniziali e successivi nei pazienti con cardiopatia ischemica, indipendentemente dalla concentrazione di colesterolo.5,6

C'è stato un recente interesse per l'uso delle statine per il trattamento della preeclampsia. In particolare, è emersa la prova che le statine hanno proprietà vasoprotettive indipendenti dai loro effetti nell'abbassamento del colesterolo sierico.8,9 ) Le statine correggono anche lo squilibrio nelle risposte delle citochine Th1/Th2 osservate nella preeclampsia (le statine diminuiscono le citochine proinfiammatorie Th1, come TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, e aumentano le citochine antinfiammatorie Th2 come IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al.10 hanno dimostrato che la simvastatina riduce significativamente la secrezione di sFlt-1 dalla placenta e dalle cellule endoteliali. Sfortunatamente, la simvastatina potrebbe non essere accettabile per l'uso durante la gravidanza. Ha un punteggio di categoria X alla luce di studi osservazionali, che dimostrano un'associazione con malformazioni fetali se somministrato durante il primo trimestre.11,12 Alcuni hanno proposto che la rosuvastatina possa essere un candidato terapeutico più promettente dato che il suo profilo di sicurezza potrebbe essere migliore della simvastatina.

A differenza della simvastatina, che è idrofobica, la rouvastatina è idrofila, il che significa che può attraversare meno facilmente la placenta fino al feto.11,13 Il trasferimento transplacentare delle statine dipende dalla loro concentrazione plasmatica; il loro legame con le proteine ​​plasmatiche; il loro peso molecolare, lipofilia e stato di ionizzazione; e la loro capacità di legarsi alle proteine ​​di trasporto placentare. La pravastatina e la rosuvastatina sono relativamente idrofile (il che, in teoria, riduce il loro passaggio transplacentare) e non vengono metabolizzate in modo significativo dagli enzimi CYP.[20] Studi di coorte hanno dimostrato che la somministrazione di statine lipofile aumenta il rischio di malformazioni fetali; tuttavia, le statine idrofile, compresa la rosuvastatina, non sono state associate ad un aumento del rischio.11

La rosuvastatina è un inibitore della HMG-CoA reduttasi completamente sintetico. Appartiene a una nuova generazione di metansulfonammide pirimidina e 3,5-diidrossieptenoati N-metan sulfonil pirrolo-sostituiti. Sebbene il caratteristico farmacoforo delle statine rimanga simile ad altre statine, l'aggiunta di un gruppo metano-sulfonammidico polare stabile fornisce una bassa lipofilia e una maggiore interazione ionica con l'enzima HMG-CoA reduttasi, migliorando così la sua affinità di legame con questo enzima.16-18((16. Bianco CM. Una revisione degli aspetti farmacologici e farmacocinetici della rosuvastatina. JClin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Farmacologia comparativa della rosuvastatina. Aterosclerosi. 2003; 4:9-14))

Come osservato con altre statine, la rosuvastatina ha effetti pleiotropici indipendenti dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi. Questi includono miglioramenti nella funzione endoteliale, effetti antinfiammatori, antitrombotici e antiossidanti.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et al. La rosuvastatina sovraregola la proteina di difesa antiossidante eme ossigenasi-1. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) Le statine migliorano la funzione endoteliale aumentando la produzione di ossido nitrico endoteliale e riducendo la produzione di radicali liberi derivati ​​dall'ossigeno. La rosuvastatina riduce la proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) che è un marker di infiammazione e un predittore indipendente di rischio cardiovascolare e altri marker infiammatori.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et al. La rosuvastatina riduce l'espressione indotta dall'interleuchina-6 della proteina C-reattiva negli epatociti umani in modo dipendente da STAT3 e C/EBP. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Inibisce l'aggregazione piastrinica ai leucociti che inibiscono la formazione di coaguli nell'endotelio danneggiato.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H, et al. L'inibitore della HMG-CoA reduttasi rosuvastatina inibisce l'espressione e la secrezione dell'inibitore-1 dell'attivatore del plasminogeno negli adipociti umani. Aterosclerosi. 2008;196: 565-73)

Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine ​​principalmente all'albumina. È meno lipofilo di altre statine e ha un'emivita plasmatica di 19 ore, che è più lunga di atorvastatina (15 ore) e simvastatina (2-3 ore). Viene eliminato principalmente nelle feci (90%) rispetto al 10% di escrezione renale. Circa il 72% della rosuvastatina assorbita viene eliminata nella bile e il 28% attraverso l'escrezione renale.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Metabolismo, escrezione e farmacocinetica della rosuvastatina in volontari maschi adulti sani. ClinTher. 2003;25:2822-35.) Poiché l'emivita circolante è di 19 ore, può essere assunto una volta al giorno in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.