Wpływ rozuwastatyny na cechy kliniczne stanu przedrzucawkowego

Stan przedrzucawkowy jest chorobą wieloukładową, która wikła 3-5% ciąż i pozostaje główną przyczyną chorobowości i śmiertelności matek, płodów i noworodków.(1)

Stan przedrzucawkowy charakteryzuje się rozwojem nadciśnienia tętniczego o nowym początku (HTN) i pojawieniem się białkomoczu. Inne oznaki i objawy towarzyszące chorobie to: ból głowy, zaburzenia widzenia, ból w nadbrzuszu lub brzuchu, osłabienie, zmieniony stan psychiczny, zespół HELLP (2) duszność i obrzęk (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Wcześniejsza ciąża przedrzucawkowa, stan przedrzucawkowy w rodzinie, późny wiek macierzyński (>40 lat), ciąża mnoga, otyłość, cukrzyca i trombofilia w wywiadzie zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka predysponujące (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Ciąża, 2013). W szczególności obecność nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności nerek przed ciążą była silnie skorelowana z rozwojem stanu przedrzucawkowego w późniejszym okresie ciąży (Foo i in., 2015).

Stan przedrzucawkowy może prowadzić do wielu poważnych, aw niektórych przypadkach śmiertelnych, krótko- i długoterminowych konsekwencji dotykających zarówno matkę, jak i płód. Powikłania matczyne obejmują zaburzenia kardiometaboliczne (cukrzyca, choroba niedokrwienna serca, zespół metaboliczny), choroby naczyniowo-mózgowe (udar, krwawienie wewnątrzczaszkowe), nieprawidłowości neurologiczne (napady padaczkowe) i zaburzenia czynności nerek (Ramsay i in., 2003; Wilson i in., 2003; Haukkamaa i in., 2004; Funai i in., 2005).

Wyniki płodu obejmują wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu (IUGR), wcześniactwo i wyższe ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego, otyłość, zespół metaboliczny, dyslipidemie i choroby sercowo-naczyniowe (Lo i in., 2013; wytyczne Nice, 2016).

Z kilku badań wynika, że ​​stanowi przedrzucawkowemu towarzyszy uszkodzenie śródbłonka. Uraz ten powoduje nieprawidłowe rozluźnienie naczyń i aktywację płytek krwi oraz jest związany ze stanem zapalnym i brakiem równowagi oksydacyjnej. (5) Aktywacja kaskady zapalnej, która występuje w prawidłowej ciąży, jest dodatkowo nasilona w stanie przedrzucawkowym. Markery stanu zapalnego, takie jak wysokoczułe białko C-reaktywne (hs-CRP), są podwyższone u pacjentów, u których później rozwija się stan przedrzucawkowy. Ponadto stan przedrzucawkowy jest związany z podwyższonym poziomem cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu-α, interleukina-6 (IL-6) i IL-12. Aktywują one kaskadę zapalną i zwiększają wytwarzanie wolnych rodników i stres oksydacyjny, przyczyniając się w ten sposób do uszkodzenia śródbłonka. (6)

Poród jest jedyną skuteczną terapią (Everett i wsp., 2012; Gangooly i wsp., 2014; Wytyczne Nice, 2016(10. Ładne wytyczne (2016). Nadciśnienie tętnicze w ciąży: diagnostyka i postępowanie |

1-Wskazówki | Wskazówki i wytyczne | ŁADNY. [cytowano 27 maja 2016 r.]. Dostępne pod adresem: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Jeśli wiek ciążowy jest krótszy niż 34 tygodnie, a BP jest wystarczająco kontrolowane przy braku innych objawów, ciążę można przedłużyć, aby uniknąć powikłań wcześniactwa u płodu. Głównym celem terapeutycznym w stanie przedrzucawkowym jest leczenie nadciśnienia tętniczego, dążenie do uzyskania SBP 140-150 mmHg i DBP 80-100 mmHg (Wytyczne Nicejskie, 2016 10. Ładne wytyczne (2016). Nadciśnienie tętnicze w ciąży: diagnostyka i postępowanie |

1-Wskazówki | Wskazówki i wytyczne | ŁADNY. [cytowano 27 maja 2016 r.]. Dostępne pod adresem: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Doustna terapia hipotensyjna obejmująca a-metylodopę, blokery kanałów wapniowych, beta-adrenolityki i labetalol w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi i siarczanem magnezu jest uważana za terapię w zaburzeniach nadciśnienia tętniczego w celu ograniczenia powikłań matczynych i płodowych (Sandrim i in., 2008; Nice wytyczne, 2016 12. Sandrim, V.C., Palei, A.C., Metzger, I.F., Gomes, V.A., Cavalli, R.C. i Tanus-Santos, J.E. (2008). Tworzenie tlenku azotu jest odwrotnie proporcjonalne do poziomów w surowicy czynników antyangiogennych, rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej-1 i rozpuszczalnej endogliny w stanie przedrzucawkowym. Nadciśnienie 52, 402-407. doi: 10.1161/ NADCIŚNIENIE AHA.108.115006

).

Statyny są inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA), które skutecznie obniżają poziom cholesterolu całkowitego i LDL.3 Zapobiegają początkowym i późniejszym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, niezależnie od stężenia cholesterolu.5,6

Ostatnio wzrosło zainteresowanie stosowaniem statyn w leczeniu stanu przedrzucawkowego. Warto zauważyć, że pojawiły się dowody na to, że statyny mają właściwości wazoprotekcyjne niezależnie od ich wpływu na obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy.8,9 ) Statyny korygują również zaburzenia równowagi odpowiedzi cytokin Th1/Th2 obserwowane w stanie przedrzucawkowym (statyny zmniejszają poziom cytokin prozapalnych Th1, takich jak TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, a zwiększają poziom cytokin przeciwzapalnych Th2, takich jak IL- 4, IŁ 10). (23) Cudmore i wsp. 10 wykazali, że symwastatyna znacznie zmniejsza wydzielanie sFlt-1 z łożyska i komórek śródbłonka. Niestety, symwastatyna może nie być dopuszczalna do stosowania w czasie ciąży. Ma kategorię X w świetle badań obserwacyjnych, wykazując związek z wadami rozwojowymi płodu, jeśli jest podawany w pierwszym trymestrze ciąży.11,12 Niektórzy sugerowali, że rozuwastatyna może być bardziej obiecującym kandydatem terapeutycznym, biorąc pod uwagę, że jej profil bezpieczeństwa może być lepszy niż symwastatyna.

W przeciwieństwie do symwastatyny, która jest hydrofobowa, rouwastatyna jest hydrofilowa, co oznacza, że ​​może trudniej przenikać przez łożysko do płodu.11,13 Przezłożyskowy transfer statyn zależy od ich stężenia w osoczu; ich wiązanie z białkami osocza; ich masa cząsteczkowa, lipofilowość i stan jonizacji; oraz ich zdolność do wiązania się z białkami transportującymi łożysko. Prawastatyna i rozuwastatyna są stosunkowo hydrofilowe (co teoretycznie zmniejsza ich przechodzenie przez łożysko) i nie są znacząco metabolizowane przez enzymy CYP.[20] Badania kohortowe wykazały, że podawanie statyn lipofilowych zwiększa ryzyko wad rozwojowych płodu; jednak hydrofilowe statyny, w tym rozuwastatyna, nie wiązały się ze zwiększonym ryzykiem.11

Rozuwastatyna jest w pełni syntetycznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Należy do nowej generacji metanosulfonamidopirymidynowych i N-metanosulfonylopirolo-podstawionych 3,5-dihydroksyheptenianów. Chociaż charakterystyczny farmakofor statyny pozostaje podobny do innych statyn, dodatek stabilnej polarnej grupy metanosulfonamidowej zapewnia niską lipofilowość i wzmocnioną interakcję jonową z enzymem reduktazy HMG-CoA, poprawiając w ten sposób jego powinowactwo wiązania z tym enzymem.16-18((16. Biały CM. Przegląd farmakologicznych i farmakokinetycznych aspektów rozuwastatyny. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Farmakologia porównawcza rozuwastatyny. Miażdżyca tętnic. 2003; 4:9-14))

Podobnie jak w przypadku innych statyn, rozuwastatyna ma działanie plejotropowe, niezależne od hamowania reduktazy HMG-CoA. Obejmują one poprawę funkcji śródbłonka, działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i przeciwutleniające.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A i in. Rozuwastatyna reguluje w górę hemową oksygenazę-1, białko obrony antyoksydacyjnej. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) Statyny poprawiają funkcję śródbłonka poprzez zwiększenie produkcji śródbłonkowego tlenku azotu i zmniejszenie produkcji wolnych rodników pochodzących z tlenu. Rozuwastatyna obniża wysoką czułość białka C-reaktywnego (hsCRP), które jest markerem stanu zapalnego i niezależnym predyktorem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz innych markerów stanu zapalnego.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM i in. Rozuwastatyna zmniejsza indukowaną przez interleukinę-6 ekspresję białka C-reaktywnego w ludzkich hepatocytach w sposób zależny od STAT3 i C/EBP. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Hamuje agregację płytek krwi do leukocytów, które hamują tworzenie się skrzepów w uszkodzonym śródbłonku.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H i in. Inhibitor reduktazy HMG-CoA, rozuwastatyna, hamuje ekspresję i wydzielanie inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w ludzkich adipocytach. Miażdżyca tętnic. 2008;196: 565-73)

Około 90% rozuwastatyny jest związane z białkami, głównie z albuminami. Jest mniej lipofilny niż inne statyny i ma okres półtrwania w osoczu wynoszący 19 godzin, czyli dłużej niż atorwastatyna (15 godzin) i symwastatyna (2-3 godziny). Jest wydalany głównie z kałem (90%) w porównaniu z 10% wydalaniem przez nerki. Około 72% wchłoniętej rozuwastatyny jest wydalane z żółcią, a 28% przez nerki.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL i in. Metabolizm, wydalanie i farmakokinetyka rozuwastatyny u zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej. Clin Ter. 2003;25:2822-35.) Ponieważ okres półtrwania w krążeniu wynosi 19 godzin, można go przyjmować raz dziennie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.