Rosuvastatiinin vaikutus preeklampsian kliinisiin piirteisiin

Preeklampsia on monisysteeminen häiriö, joka vaikeuttaa 3–5 % raskauksista ja on edelleen merkittävä syy äidin, sikiön ja vastasyntyneen sairastumiseen ja kuolleisuuteen.(1)

Preeklampsialle on ominaista uuden alkavan hypertension (HTN) kehittyminen ja proteinurian muodostuminen. Muita taudin merkkejä ja oireita ovat: päänsärky, näköhäiriöt, ylävatsan tai vatsakipu, heikkous, muuttunut henkinen tila, HELLP-oireyhtymä (2) hengenahdistus ja turvotus (American College of Obstetricians and Gynecologists ja Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Aiempi preeklampsia raskaus, suvussa esiintynyt preeklampsia, myöhäinen äitiysikä (> 40 vuotta), monisikiö, liikalihavuus, diabetes mellitus ja aiempi trombofilia on tunnistettu altistaviksi riskitekijöiksi (American College of Obstetricians and Gynecologists ja Task Force on Hypertension in Raskaus, 2013). Erityisesti HTN:n ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan esiintyminen ennen raskautta on korreloinut vahvasti preeklampsian kehittymiseen myöhemmin raskauden aikana (Foo et al., 2015).

Preeklampsia voi aiheuttaa lukuisia vakavia ja joissakin tapauksissa kohtalokkaita lyhyt- ja pitkäkestoisia seurauksia, jotka vaikuttavat sekä äitiin että sikiöön. Äidin komplikaatioita ovat kardiometaboliset häiriöt (diabetes, iskeeminen sydänsairaus, metabolinen oireyhtymä), aivoverenkiertohäiriöt (halvaus, kallonsisäinen verenvuoto), neurologiset poikkeavuudet (eklamptiset kohtaukset) ja munuaisten vajaatoiminta (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et ai., 2004; Funai et ai., 2005).

Sikiön seurauksia ovat kohdunsisäinen kasvun rajoitus (IUGR), ennenaikaisuus ja suurempi riski saada HTN, liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä, dyslipidemiat ja sydän- ja verisuonitaudit (Lo et al., 2013; Nizzan ohjeet, 2016).

Useista tutkimuksista on saatu näyttöä siitä, että preeklampsiaan liittyy endoteelivaurio. Tämä vamma johtaa epänormaaliin verisuonten rentoutumiseen ja verihiutaleiden aktivaatioon, ja se liittyy tulehdukseen ja oksidatiiviseen epätasapainoon. (5) Normaalissa raskaudessa esiintyvän tulehduskaskadin aktivaatio on edelleen liioiteltua preeklampsiassa. Tulehduksen merkkiaineet, kuten erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP), ovat kohonneet potilailla, joille myöhemmin kehittyy preeklampsia. Lisäksi preeklampsia liittyy kohonneisiin sytokiineihin, kuten tuumorinekroositekijä-α, interleukiini-6 (IL-6) ja IL-12. Nämä aktivoivat tulehduskaskadin ja lisäävät vapaiden radikaalien muodostumista ja oksidatiivista stressiä, mikä myötävaikuttaa endoteelin vaurioitumiseen. (6)

Sikiön synnytys on ainoa tehokas hoitomuoto (Everett et al., 2012; Gangooly ym., 2014; Nizzan ohje, 2016 (10. Hyvät ohjeet (2016). Hypertensio raskauden aikana: diagnoosi ja hoito |

1-Ohjeet | Ohjeet ja ohjeet | KIVA. [lainattu 2016, 27. toukokuuta]. Saatavilla osoitteessa: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Jos raskausaika on alle 34 viikkoa ja verenpaine saadaan riittävästi hallintaan ilman muita oireita, raskautta voidaan pidentää sikiön ennenaikaisten komplikaatioiden välttämiseksi. Preeklampsian tärkein terapeuttinen tavoite on HTN:n hallinta, tavoitteena SBP 140-150 mmHg ja DBP 80-100 mmHg (Nice Guidelines, 2016 10. Hyvät ohjeet (2016). Hypertensio raskauden aikana: diagnoosi ja hoito |

1-Ohjeet | Ohjeet ja ohjeet | KIVA. [lainattu 2016, 27. toukokuuta]. Saatavilla osoitteessa: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Suun kautta annettavaa verenpainetta alentavaa hoitoa, joka sisältää a-metyylidopaa, kalsiumkanavasalpaajia, b-salpaajia ja labetalolia, yhdistettynä verihiutaleiden estämiseen tarkoitettuihin aineisiin ja magnesiumsulfaattiin, pidetään verenpainetautien hoitona äidin ja sikiön komplikaatioiden rajoittamiseksi (Sandrim et al., 2008; Nizza) ohjeet, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. ja Tanus-Santos, J. E. (2008). Typpioksidin muodostuminen on käänteisessä suhteessa antiangiogeenisten tekijöiden liukoisen fms:n kaltaisen tyrosiinikinaasi-1:n ja liukoisen endogliinin tasoihin preeklampsiassa. Hypertensio 52, 402-407. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

Statiinit ovat 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMG CoA) reduktaasin estäjiä, jotka vähentävät tehokkaasti kokonais- ja LDL-kolesterolia.3 Ne estävät sydän- ja verisuonitautien alkuvaiheen ja myöhempiä kardiovaskulaarisia tapahtumia iskeemisillä sydänsairauspotilailla kolesterolipitoisuudesta riippumatta.5,6

Viime aikoina on ollut kiinnostusta statiinien käyttöön preeklampsian hoidossa. Erityisesti on saatu näyttöä siitä, että statiineilla on verisuonia suojaavia ominaisuuksia riippumatta niiden vaikutuksista seerumin kolesterolia alentaviin.8,9 ) Statiinit korjaavat myös preeklampsiassa havaittua Th1/Th2-sytokiinivasteiden epätasapainoa (statiinit vähentävät Th1 proinflammatorisia sytokiinejä, kuten TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-y, ja lisäävät Th2 anti-inflammatorisia sytokiineja, kuten IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et ai10 osoittivat, että simvastatiini vähensi merkittävästi sFlt-1:n eritystä istukasta ja endoteelisoluista. Valitettavasti simvastatiinia ei ehkä voida hyväksyä raskauden aikana. Sillä on luokka X havaintotutkimusten valossa, mikä osoittaa yhteyden sikiön epämuodostumiin, jos sitä annetaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.11,12 Jotkut ovat ehdottaneet, että rosuvastatiini voi olla lupaavampi terapeuttinen ehdokas, koska sen turvallisuusprofiili voisi olla parempi kuin simvastatiinilla.

Toisin kuin simvastatiini, joka on hydrofobinen, rouvastatiini on hydrofiilinen, mikä tarkoittaa, että se voi kulkeutua vähemmän helposti istukan läpi sikiöön.11,13 Statiinien siirtyminen istukan kautta riippuu niiden plasmapitoisuudesta; niiden sitoutuminen plasman proteiineihin; niiden molekyylipaino, lipofiilisyys ja ionisaatiotila; ja niiden kyky sitoutua istukan kuljetusproteiineihin. Pravastatiini ja rosuvastatiini ovat suhteellisen hydrofiilisiä (mikä teoriassa vähentää niiden kulkeutumista istukan läpi), eivätkä CYP-entsyymit eivät metaboloidu merkittävästi.[20] Kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että lipofiilisten statiinien antaminen on lisännyt sikiön epämuodostumien riskiä; Hydrofiilisten statiinien, mukaan lukien rosuvastatiinin, ei kuitenkaan ole yhdistetty lisääntyneeseen riskiin.11

Rosuvastatiini on täysin synteettinen HMG-CoA-reduktaasin estäjä. Se kuuluu metaanisulfonamidipyrimidiini- ja N-metaanisulfonyylipyrrolisubstituoitujen 3,5-dihydroksiheptenoaattien uuteen sukupolveen. Vaikka tyypillinen statiinifarmakofori on samanlainen kuin muut statiinit, stabiilin polaarisen metaanisulfonamidiryhmän lisääminen tarjoaa alhaisen lipofiilisyyden ja tehostetun ionivuorovaikutuksen HMG-CoA-reduktaasientsyymin kanssa, mikä parantaa sen sitoutumisaffiniteettia tähän entsyymiin.16-18((16. Valkoinen CM. Katsaus rosuvastatiinin farmakologisiin ja farmakokineettisiin näkökohtiin. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Rosuvastatiinin vertaileva farmakologia. Ateroskleroosi. 2003; 4:9-14))

Kuten muiden statiinien kohdalla, rosuvastatiinilla on pleiotrooppisia vaikutuksia riippumatta HMG-CoA-reduktaasin estämisestä. Näitä ovat endoteelin toiminnan parannukset, anti-inflammatoriset, antitromboottiset ja antioksidanttiset vaikutukset.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et ai. Rosuvastatiini tehostaa antioksidanttipuolustusproteiinin hemioksigenaasi-1:tä. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) Statiinit parantavat endoteelin toimintaa lisäämällä endoteelin typpioksidin tuotantoa ja vähentämällä happiperäisten vapaiden radikaalien tuotantoa. Rosuvastatiini vähentää erittäin herkkää C-reaktiivista proteiinia (hsCRP), joka on tulehduksen merkkiaine ja itsenäinen kardiovaskulaarisen riskin ennustaja sekä muita tulehdusmarkkereita.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et ai. Rosuvastatiini vähentää interleukiini-6:n aiheuttamaa C-reaktiivisen proteiinin ilmentymistä ihmisen maksasoluissa STAT3- ja C/EBP-riippuvaisella tavalla. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Se estää verihiutaleiden aggregaatiota leukosyyteiksi, jotka estävät hyytymien muodostumista vaurioituneessa endoteelissä.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H, et ai. HMG-CoA-reduktaasin estäjä rosuvastatiini estää plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n ilmentymisen ja erittymisen ihmisen rasvasoluissa. Ateroskleroosi. 2008; 196: 565-73)

Noin 90 % rosuvastatiinista sitoutuu proteiineihin pääasiassa albumiiniin. Se on vähemmän lipofiilinen kuin muut statiinit ja sen puoliintumisaika plasmassa on 19 tuntia, mikä on pidempi kuin atorvastatiinilla (15 tuntia) ja simvastatiinilla (2-3 tuntia). Se eliminoituu pääasiassa ulosteisiin (90 %), kun taas 10 % erittyy munuaisten kautta. Noin 72 % imeytyneestä rosuvastatiinista eliminoituu sappeen ja 28 % munuaisten kautta.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et ai. Rosuvastatiinin metabolia, erittyminen ja farmakokinetiikka terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla miehillä. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Koska puoliintumisaika verenkierrossa on 19 tuntia, se voidaan ottaa kerran vuorokaudessa mihin aikaan vuorokaudesta riippumatta aterioista.