Rosuvastatin이 자간전증의 임상양상에 미치는 영향

자간전증은 임신의 3-5%를 복잡하게 만들고 산모, 태아 및 신생아 이환율과 사망률의 주요 원인으로 남아 있는 다중 시스템 장애입니다.(1)

자간전증은 새로운 발병 고혈압(HTN)의 발달 및 단백뇨의 확립을 특징으로 합니다. 질병에 수반되는 다른 징후 및 증상은 다음과 같습니다: 두통, 시각 장애, 상복부 또는 복통, 쇠약, 정신 상태 변화, HELLP 증후군(2) 호흡곤란 및 부종(American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

이전의 자간전증 임신, 자간전증의 가족력, 늦은 산모(>40세), 다태 임신, 비만, 진성 당뇨병 및 혈전성향증 병력이 소인이 되는 위험 요인으로 확인되었습니다(American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in 임신, 2013). 특히, 임신 전 HTN 및 만성 신장애의 존재는 임신 후기 자간전증 발병과 밀접한 관련이 있습니다(Foo et al., 2015).

자간전증은 산모와 태아 모두에게 영향을 미치는 다수의 중증 및 경우에 따라 치명적인 장단기 결과를 초래할 수 있습니다. 산모의 합병증에는 심장 대사 장애(당뇨병, 허혈성 심장 질환, 대사 증후군), 뇌혈관 질환(뇌졸중, 두개내 출혈), 신경학적 이상(자간 발작) 및 신장 손상이 포함됩니다(Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa). 등, 2004; Funai 등, 2005).

태아 결과에는 자궁 내 성장 제한(IUGR), 미숙아 및 HTN 발병 위험 증가, 비만, 대사 증후군, 이상지질혈증 및 심혈관 질환이 포함됩니다(Lo et al., 2013; Nice 지침, 2016).

자간전증이 내피 손상을 동반한다는 여러 연구의 증거가 있습니다. 이 손상은 비정상적인 혈관 이완 및 혈소판 활성화를 초래하고 염증 및 산화 불균형과 관련이 있습니다. (5) 정상적인 임신에서 발생하는 염증성 캐스케이드의 활성화는 자간전증에서 더욱 과장됩니다. 고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP)과 같은 염증 표지자는 나중에 자간전증이 발병하는 환자에서 증가합니다. 또한 자간전증은 종양 괴사 인자-α, 인터류킨-6(IL-6) 및 IL-12와 같은 상승된 사이토카인과 관련이 있습니다. 이들은 염증 캐스케이드를 활성화하고 자유 라디칼 생성 및 산화 스트레스를 증가시켜 내피 손상에 기여합니다. (6)

태아 분만이 유일한 효율적인 치료법입니다(Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice Guidelines, 2016(10. 나이스 가이드라인(2016). 임신 중 고혈압: 진단 및 관리 |

1-안내 | 지침 및 지침 | 멋진. [2016년 5월 27일 인용]. 이용 가능: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). 임신 주수가 34주 미만이고 다른 증상 없이 혈압을 충분히 조절할 수 있다면 태아의 조산 합병증을 피하기 위해 임신을 연장할 수 있습니다. 자간전증의 주요 치료 목표는 고혈압 관리로 SBP 140-150mmHg 및 DBP 80-100mmHg를 목표로 합니다(Nice 지침, 2016 10. 나이스 가이드라인(2016). 임신 중 고혈압: 진단 및 관리 |

1-안내 | 지침 및 지침 | 멋진. [2016년 5월 27일 인용]. 이용 가능: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). 항혈소판제 및 황산마그네슘과 함께 α-메틸도파, 칼슘 채널 차단제, β-차단제 및 라베탈롤을 포함하는 경구용 항고혈압 요법은 산모 및 태아 합병증을 제한하기 위한 고혈압 장애의 요법으로 간주됩니다(Sandrim et al., 2008; Nice 지침, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. 및 Tanus-Santos, J. E.(2008). 산화질소 형성은 자간전증에서 항혈관신생 인자 용해성 fms-유사 티로신 키나아제-1 및 용해성 엔도라인의 혈청 수준과 반비례 관계가 있습니다. 고혈압 52, 402-407. 도이: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

스타틴은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(HMG CoA) 환원 효소 억제제로 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 감소에 효과적입니다.3 콜레스테롤 농도에 관계없이 허혈성 심장 질환 환자의 초기 심혈관 및 후속 심혈관 사건을 예방합니다.5,6

자간전증을 치료하기 위한 스타틴의 사용에 최근 관심이 있었습니다. 특히, 스타틴이 혈청 콜레스테롤을 낮추는 효과와는 독립적으로 혈관 보호 특성을 가지고 있다는 증거가 나타났습니다.8,9 ) 스타틴은 또한 자간전증에서 관찰되는 Th1/Th2 사이토카인 반응의 불균형을 교정합니다(스타틴은 TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ와 같은 Th1 전염증성 사이토카인을 감소시키고 IL-1과 같은 Th2 항염증성 사이토카인을 증가시킵니다. 4, 일리노이 10). (23) Cudmore 등10은 심바스타틴이 태반과 내피 세포에서 sFlt-1 분비를 상당히 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 유감스럽게도 심바스타틴은 임신 중 사용이 허용되지 않을 수 있습니다. 관찰 연구에 비추어 카테고리 X 등급을 받았고, 첫 3개월 동안 투여할 경우 태아 기형과의 연관성을 입증했습니다.11,12 일부에서는 로수바스타틴이 심바스타틴보다 안전 프로파일이 더 우수할 수 있다는 점을 감안할 때 더 유망한 치료 후보가 될 수 있다고 제안했습니다.

소수성인 심바스타틴과 달리 루바스타틴은 친수성이므로 태반을 통해 태아에게 전달되기가 쉽지 않습니다.11,13 스타틴의 태반을 통한 이동은 혈장 농도에 따라 달라집니다. 혈장 단백질에 대한 결합; 분자량, 친유성 및 이온화 상태; 태반 수송 단백질에 결합하는 능력. 프라바스타틴과 로수바스타틴은 상대적으로 친수성(이론적으로 태반 통과를 감소시킴)이며 CYP 효소에 의해 크게 대사되지 않습니다.[20] 코호트 연구에서 친유성 스타틴의 투여가 태아 기형 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 로수바스타틴을 포함한 친수성 스타틴은 위험 증가와 관련이 없습니다.11

로수바스타틴은 완전 합성 HMG-CoA 환원 효소 억제제입니다. 그것은 메탄-술폰아미드 피리미딘 및 N-메탄 술포닐 피롤 치환된 3,5-디히드록시-헵테노에이트의 새로운 세대에 속합니다. 특징적인 스타틴 약리학은 다른 스타틴과 유사하지만 안정한 극성 methane-sulphonamide 그룹의 추가는 낮은 친유성을 제공하고 HMG-CoA 환원효소와 강화된 이온 상호작용을 제공하여 이 효소에 대한 결합 친화력을 향상시킵니다.16-18((16. 화이트씨엠. 로수바스타틴의 약리학적 및 약동학적 측면에 대한 고찰. J Clin Pharmacol. 2002년; 42: 963-70.

18. McTaggart F. 로수바스타틴의 비교 약리학. 죽상 동맥 경화증. 2003년; 4:9-14))

다른 스타틴에서 관찰된 바와 같이, 로수바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제와 독립적으로 다발성 효과를 나타냅니다. 여기에는 내피 기능 개선, 항염증, 항혈전 및 항산화 효과가 포함됩니다.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, 외. Rosuvastatin은 항산화 방어 단백질 heme oxygenase-1을 상향 조절합니다. Biochem Biophys Res Commun. 2004년; 325: 871-6)) 스타틴은 내피 산화질소의 생성을 증가시키고 산소 유래 자유 라디칼의 생성을 감소시켜 내피 기능을 향상시킵니다. 로수바스타틴은 염증의 지표이자 독립적인 심혈관 위험 예측인자 및 기타 염증 지표인 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)을 감소시킵니다.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM 등 로수바스타틴은 STAT3 및 C/EBP 의존 방식으로 인간 간세포에서 인터루킨-6에 의해 유도된 C 반응성 단백질의 발현을 감소시킵니다. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) 손상된 내피에서 혈전 형성을 억제하는 백혈구에 대한 혈소판 응집을 억제합니다.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H 등. HMG-CoA 환원효소 억제제인 ​​로수바스타틴은 인간 지방세포에서 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 발현 및 분비를 억제합니다. 죽상 동맥 경화증. 2008;196: 565-73)

로수바스타틴의 약 90%는 주로 알부민에 결합된 단백질입니다. 다른 스타틴보다 친유성이 적고 혈장 반감기가 19시간으로 아토르바스타틴(15시간)과 심바스타틴(2~3시간)보다 길다. 주로 대변(90%)으로 제거되며 10%는 신장으로 배설됩니다. 흡수된 로수바스타틴의 약 72%는 담즙으로, 28%는 신장 배설을 통해 제거됩니다.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL 등 건강한 성인 남성 지원자에서 로수바스타틴의 대사, 배설 및 약동학. 클린 테르. 2003;25:2822-35.) 순환반감기는 19시간이므로 식사와 상관없이 1일 1회 1정을 복용하면 됩니다.