Wirkung von Rosuvastatin auf die klinischen Merkmale der Präeklampsie

Präeklampsie ist eine Multisystemerkrankung, die 3-5 % der Schwangerschaften kompliziert und nach wie vor eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei Müttern, Föten und Neugeborenen ist.(1)

Die Präeklampsie ist durch die Entwicklung einer neu einsetzenden Hypertonie (HTN) und die Etablierung einer Proteinurie gekennzeichnet. Andere Anzeichen und Symptome, die die Krankheit begleiten, sind: Kopfschmerzen, Sehstörungen, epigastrische oder abdominale Schmerzen, Schwäche, veränderter Geisteszustand, HELLP-Syndrom (2), Dyspnoe und Ödeme (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Frühere präeklamptische Schwangerschaften, Präeklampsie in der Familienanamnese, hohes Mutterschaftsalter (>40 Jahre), Mehrlingsschwangerschaft, Fettleibigkeit, Diabetes mellitus und Thrombophilie in der Anamnese wurden als prädisponierende Risikofaktoren identifiziert (American College of Obstetricians and Gynecologists and Task Force on Hypertension in Schwangerschaft, 2013). Insbesondere das Vorhandensein von HTN und chronischer Nierenfunktionsstörung vor der Schwangerschaft korrelierte stark mit der Entwicklung einer Präeklampsie später während der Schwangerschaft (Foo et al., 2015).

Präeklampsie kann zu einer Vielzahl schwerer und teilweise tödlicher Kurz- und Langzeitfolgen führen, die sowohl die Mutter als auch den Fötus betreffen. Mütterliche Komplikationen umfassen kardiometabolische Störungen (Diabetes, ischämische Herzkrankheit, metabolisches Syndrom), zerebrovaskuläre Erkrankungen (Schlaganfall, intrakranielle Blutungen), neurologische Anomalien (eklamptische Anfälle) und Nierenfunktionsstörungen (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaa et al., 2004; Funai et al., 2005).

Zu den fetalen Folgen gehören intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR), Frühgeburtlichkeit und ein höheres Risiko für die Entwicklung einer HTN, Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Dyslipidämien und kardiovaskuläre Erkrankungen (Lo et al., 2013; Nice-Richtlinien, 2016).

Es gibt Hinweise aus mehreren Studien, dass die Präeklampsie von einer Endothelschädigung begleitet wird. Diese Verletzung führt zu einer abnormalen vaskulären Entspannung und Blutplättchenaktivierung und ist mit Entzündungen und oxidativem Ungleichgewicht verbunden. (5) Die Aktivierung der Entzündungskaskade, die in einer normalen Schwangerschaft auftritt, ist bei Präeklampsie noch übertrieben. Entzündungsmarker wie das hochempfindliche C-reaktive Protein (hs-CRP) sind bei Patienten, die später eine Präeklampsie entwickeln, erhöht. Darüber hinaus ist Präeklampsie mit erhöhten Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-6 (IL-6) und IL-12 verbunden. Diese aktivieren die Entzündungskaskade und erhöhen die Bildung freier Radikale und oxidativen Stress, wodurch sie zur Endothelschädigung beitragen. (6)

Die Geburt des Fötus ist die einzig wirksame Therapie (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice Guidelines, 2016(10. Schöne Richtlinien (2016). Bluthochdruck in der Schwangerschaft: Diagnose und Behandlung |

1-Anleitung | Leitlinien und Leitlinien | HÜBSCH. [zitiert am 27. Mai 2016]. Verfügbar unter: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Wenn das Gestationsalter weniger als 34 Wochen beträgt und der Blutdruck ohne weitere Symptome ausreichend kontrolliert werden kann, kann die Schwangerschaft verlängert werden, um vorzeitige Komplikationen für den Fötus zu vermeiden. Das wichtigste therapeutische Ziel bei Präeklampsie ist die Behandlung von HTN mit dem Ziel eines SBD von 140-150 mmHg und eines DBP von 80-100 mmHg (Nizza-Richtlinien, 2016 10. Schöne Richtlinien (2016). Bluthochdruck in der Schwangerschaft: Diagnose und Behandlung |

1-Anleitung | Leitlinien und Leitlinien | HÜBSCH. [zitiert am 27. Mai 2016]. Verfügbar unter: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Eine orale antihypertensive Therapie, einschließlich a-Methyldopa, Calciumkanalblockern, B-Blockern und Labetalol, in Verbindung mit Thrombozytenaggregationshemmern und Magnesiumsulfat, wird als Therapie bei hypertensiven Erkrankungen angesehen, um maternale und fetale Komplikationen zu begrenzen (Sandrim et al., 2008; Nice Richtlinien, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C., und Tanus-Santos, J. E. (2008). Die Bildung von Stickstoffmonoxid steht in umgekehrter Beziehung zu den Serumspiegeln der antiangiogenen Faktoren löslicher fms-ähnlicher Tyrosinkinase-1 und löslichem Endoglin bei Präeklampsie. Bluthochdruck 52, 402-407. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

Statine sind 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer, die bei der Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins wirksam sind.3 Sie verhindern anfängliche kardiovaskuläre und nachfolgende kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, unabhängig von der Cholesterinkonzentration.5,6

In letzter Zeit besteht Interesse an der Verwendung von Statinen zur Behandlung von Präeklampsie. Insbesondere hat sich herausgestellt, dass Statine vasoprotektive Eigenschaften haben, unabhängig von ihrer Wirkung bei der Senkung des Serumcholesterins.8,9 ) Statine korrigieren auch das bei Präeklampsie beobachtete Ungleichgewicht in den Th1/Th2-Zytokinreaktionen (Statine verringern entzündungsfördernde Th1-Zytokine wie TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ und erhöhen entzündungshemmende Th2-Zytokine wie IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al.10 zeigten, dass Simvastatin die sFlt-1-Sekretion aus Plazenta- und Endothelzellen signifikant reduzierte. Leider ist Simvastatin für die Anwendung während der Schwangerschaft möglicherweise nicht akzeptabel. Aufgrund von Beobachtungsstudien wurde es in die Kategorie X eingestuft, was einen Zusammenhang mit fötalen Fehlbildungen belegt, wenn es während des ersten Trimesters verabreicht wird.11,12 Einige haben vorgeschlagen, dass Rosuvastatin ein vielversprechender therapeutischer Kandidat sein könnte, da sein Sicherheitsprofil besser sein könnte als Simvastatin.

Im Gegensatz zu Simvastatin, das hydrophob ist, ist Rouvastatin hydrophil, was bedeutet, dass es die Plazenta weniger leicht zum Fötus passieren kann.11,13 Die transplazentare Übertragung von Statinen hängt von ihrer Plasmakonzentration ab; ihre Bindung an Plasmaproteine; ihr Molekulargewicht, ihre Lipophilie und ihren Ionisationszustand; und ihre Fähigkeit, an Transportproteine ​​der Plazenta zu binden. Pravastatin und Rosuvastatin sind relativ hydrophil (was theoretisch ihre Passage durch die Plazenta verringert) und werden nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.[20] Kohortenstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von lipophilen Statinen das Risiko fötaler Fehlbildungen erhöht; hydrophile Statine, einschließlich Rosuvastatin, wurden jedoch nicht mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht.11

Rosuvastatin ist ein vollsynthetischer HMG-CoA-Reduktase-Hemmer. Es gehört zu einer neuen Generation von Methan-Sulfonamid-Pyrimidin und N-Methan-Sulfonyl-Pyrrol-substituierten 3,5-Dihydroxy-Heptenoaten. Obwohl der charakteristische Statin-Pharmakophor anderen Statinen ähnlich bleibt, sorgt die Hinzufügung einer stabilen polaren Methan-Sulfonamid-Gruppe für eine geringe Lipophilie und eine verstärkte ionische Wechselwirkung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Enzym, wodurch seine Bindungsaffinität zu diesem Enzym verbessert wird.16-18((16. Weiß CM. Eine Übersicht über die pharmakologischen und pharmakokinetischen Aspekte von Rosuvastatin. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Vergleichende Pharmakologie von Rosuvastatin. Atherosklerose. 2003; 4:9-14))

Wie bei anderen Statinen beobachtet, hat Rosuvastatin unabhängig von der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase pleiotrope Wirkungen. Dazu gehören Verbesserungen der Endothelfunktion, entzündungshemmende, antithrombotische und antioxidative Wirkungen.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et al. Rosuvastatin reguliert das antioxidative Abwehrprotein Hämoxygenase-1 hoch. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871–6)) Statine verbessern die Endothelfunktion, indem sie die Produktion von endothelialem Stickstoffmonoxid erhöhen und die Produktion von Sauerstoff abgeleiteten freien Radikalen reduzieren. Rosuvastatin reduziert das hochempfindliche C-reaktive Protein (hsCRP), das ein Entzündungsmarker und ein unabhängiger Prädiktor für das kardiovaskuläre Risiko ist, und andere Entzündungsmarker.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et al. Rosuvastatin reduziert die durch Interleukin-6 induzierte Expression des C-reaktiven Proteins in menschlichen Hepatozyten auf STAT3- und C/EBP-abhängige Weise. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2007; 45: 319-27)) Es hemmt die Aggregation von Blutplättchen zu Leukozyten, die die Bildung von Gerinnseln in verletztem Endothel hemmen.29 (29. Laumen H., Skurk T., Hauner H., et al. Der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin hemmt die Expression und Sekretion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 in menschlichen Adipozyten. Atherosklerose. 2008;196: 565-73)

Etwa 90 % von Rosuvastatin sind hauptsächlich an Albumin gebundene Proteine. Es ist weniger lipophil als andere Statine und hat eine Plasmahalbwertszeit von 19 Stunden, was länger ist als die von Atorvastatin (15 Stunden) und Simvastatin (2-3 Stunden). Es wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (90 %), verglichen mit 10 % renaler Ausscheidung. Ungefähr 72 % des resorbierten Rosuvastatins werden über die Galle und 28 % über die Nieren ausgeschieden.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Metabolismus, Ausscheidung und Pharmakokinetik von Rosuvastatin bei gesunden erwachsenen männlichen Probanden. Klinik Ther. 2003;25:2822-35.) Da die zirkulierende Halbwertszeit 19 Stunden beträgt, kann es einmal täglich zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.