Virkning af Rosuvastatin på de kliniske træk ved præeklampsi

Præeklampsi er en multisystemlidelse, der komplicerer 3-5 % af graviditeterne og forbliver en væsentlig årsag til morbiditet og mortalitet hos mødre, foster og neonatal.(1)

Præeklampsi er karakteriseret ved udvikling af nyopstået hypertension (HTN) og etablering af proteinuri. Andre tegn og symptomer, der ledsager sygdommen, omfatter: hovedpine, synsforstyrrelser, epigastriske eller abdominale smerter, svaghed, ændret mental status, HELLP-syndrom (2) dyspnø og ødem (American College of Obstetricians and Gynecologists og Task Force on Hypertension in Pregnancy, 2013 ).

Tidligere præeklamptisk graviditet, familiehistorie med præeklampsi, sen barselalder (>40 år), flerfoldsgraviditet, fedme, diabetes mellitus og historie med trombofili er blevet identificeret som disponerende risikofaktorer (American College of Obstetricians and Gynecologists og Task Force on Hypertension i Graviditet, 2013). Især tilstedeværelsen af ​​HTN og kronisk nyreinsufficiens før graviditet har været stærkt korreleret med udviklingen af ​​præeklampsi senere under graviditeten (Foo et al., 2015).

Præeklampsi kan resultere i et stort antal alvorlige og i nogle tilfælde fatale kort- og langsigtede konsekvenser, der påvirker både moderen og fosteret. Maternelle komplikationer omfatter kardiometaboliske lidelser (diabetes, iskæmisk hjertesygdom, metabolisk syndrom), cerebrovaskulær sygdom (slagtilfælde, intrakraniel blødning), neurologiske abnormiteter (eklamptiske anfald) og nedsat nyrefunktion (Ramsay et al., 2003; Wilson et al., 2003; Haukkamaaa; et al., 2004; Funai et al., 2005).

Føtale udfald omfatter intrauterin vækstrestriktion (IUGR), præmaturitet og højere risiko for at udvikle HTN, fedme, metabolisk syndrom, dyslipidæmi og hjerte-kar-sygdomme (Lo et al., 2013; Nice guidelines, 2016).

Der er bevis fra flere undersøgelser, at præeklampsi er ledsaget af endotelskade. Denne skade resulterer i unormal vaskulær afslapning og blodpladeaktivering og er forbundet med inflammation og oxidativ ubalance. (5) Aktiveringen af ​​den inflammatoriske kaskade, der opstår under normal graviditet, er yderligere overdrevet ved præeklampsi. Markører for inflammation, såsom højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP), er forhøjede hos patienter, som senere udvikler præeklampsi. Derudover er præeklampsi forbundet med forhøjede cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-a, interleukin-6 (IL-6) og IL-12. Disse aktiverer den inflammatoriske kaskade og øger dannelsen af ​​frie radikaler og oxidativt stress, hvilket bidrager til endotelskade. (6)

Fødsel af fosteret er den eneste effektive terapi (Everett et al., 2012; Gangooly et al., 2014; Nice guidelines, 2016(10. Gode ​​retningslinjer (2016). Hypertension under graviditet: diagnose og behandling |

1-vejledning | Vejledning og retningslinjer | PÆN. [citeret 2016 27. maj]. Tilgængelig på: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance ) ). Hvis svangerskabsalderen er mindre end 34 uger, og blodtrykket kan kontrolleres tilstrækkeligt uden andre symptomer, kan graviditeten forlænges for at undgå for tidlige komplikationer for fosteret. Det primære terapeutiske mål ved præeklampsi er behandling af HTN, der sigter mod SBP på 140-150 mmHg og DBP på 80-100 mmHg (Nice guidelines, 2016 10. Gode ​​retningslinjer (2016). Hypertension under graviditet: diagnose og behandling |

1-vejledning | Vejledning og retningslinjer | PÆN. [citeret 2016 27. maj]. Tilgængelig på: https://www.nice.org.uk/guidance/cg107/chapter/1-guidance). Oral antihypertensiv terapi, herunder a-methyldopa, calciumkanalblokkere, b-blokkere og labetalol, kombineret med trombocythæmmende midler og magnesiumsulfat, betragtes som en terapi ved hypertensive lidelser for at begrænse maternelle og føtale komplikationer (Sandrim et al., 2008; Nice retningslinjer, 2016 12. Sandrim, V. C., Palei, A. C., Metzger, I. F., Gomes, V. A., Cavalli, R. C. og Tanus-Santos, J. E. (2008). Nitrogenoxiddannelse er omvendt relateret til serumniveauer af antiangiogene faktorer opløselig fms-lignende tyrosinkinase-1 og opløselig endoglin ved præeklampsi. Hypertension 52, 402-407. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.108.115006

).

Statiner er 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG CoA) reduktasehæmmere, der er effektive til reduktion af total- og LDL-kolesterol.3 De forhindrer indledende kardiovaskulære og efterfølgende kardiovaskulære hændelser hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, uanset kolesterolkoncentrationen.5,6

Der har for nylig været interesse for brugen af ​​statiner til behandling af præeklampsi. Navnlig er der opstået beviser for, at statiner har vasobeskyttende egenskaber uafhængigt af deres virkninger på at sænke serumkolesterol.8,9 Statiner korrigerer også ubalancen i Th1/Th2-cytokinreaktionerne observeret ved præeklampsi (statiner reducerer Th1-proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-α, IL-1, IL-2, IFN-γ, og øger Th2-antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL- 4, IL 10). (23) Cudmore et al10 viste, at simvastatin signifikant reducerede sFlt-1-sekretion fra placenta og endotelceller. Desværre er simvastatin muligvis ikke acceptabelt til brug under graviditet. Det har en kategori X-rating i lyset af observationsundersøgelser, der viser en sammenhæng med føtale misdannelser, hvis det administreres i løbet af første trimester.11,12 Nogle har foreslået, at rosuvastatin kan være en mere lovende terapeutisk kandidat, da dets sikkerhedsprofil kunne være bedre end simvastatin.

I modsætning til simvastatin, som er hydrofobt, er rouvastatin hydrofilt, hvilket betyder, at det lettere kan krydse gennem placenta til fosteret.11,13 Transplacental overførsel af statiner afhænger af deres plasmakoncentration; deres binding til plasmaproteiner; deres molekylvægt, lipofilicitet og ioniseringstilstand; og deres evne til at binde til placenta transportproteiner. Pravastatin og rosuvastatin er relativt hydrofile (hvilket i teorien reducerer deres transplacentale passage) og metaboliseres ikke signifikant af CYP-enzymer.[20] Kohortestudier har vist, at administration af lipofile statiner har øget risikoen for føtal misdannelse; hydrofile statiner, inklusive rosuvastatin, er dog ikke blevet forbundet med en øget risiko.11

Rosuvastatin er en fuldsyntetisk HMG-CoA-reduktasehæmmer. Det tilhører en ny generation af methan-sulfonamid-pyrimidin og N-methan-sulfonyl-pyrrol-substituerede 3,5-dihydroxy-heptenoater. Selvom den karakteristiske statin-farmakofor forbliver lig med andre statiner, giver tilføjelsen af ​​en stabil polær methan-sulfonamidgruppe lav lipofilicitet og forbedret ionisk interaktion med HMG-CoA-reduktase-enzym, hvilket forbedrer dets bindingsaffinitet til dette enzym.16-18((16. Hvid CM. En gennemgang af de farmakologiske og farmakokinetiske aspekter af rosuvastatin. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 963-70.

18. McTaggart F. Komparativ farmakologi af rosuvastatin. Åreforkalkning. 2003; 4:9-14))

Som observeret med andre statiner har rosuvastatin pleiotropiske virkninger uafhængigt af HMG-CoA-reduktasehæmning. Disse omfatter forbedringer i endotelfunktion, antiinflammatoriske, antitrombotiske og antioxidante virkninger.27((27. Grosser N, Erdmann K, Hemmerle A, et al. Rosuvastatin opregulerer antioxidantforsvarsproteinet hæm oxygenase-1. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 325: 871-6)) Statiner forbedrer endotelfunktionen ved at øge produktionen af ​​endotelnitrogenoxid og reducere produktionen af ​​oxygenafledte frie radikaler. Rosuvastatin reducerer højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), som er en markør for inflammation og en uafhængig kardiovaskulær risikoprædiktor og andre inflammatoriske markører.28(28. Mayer C, Gruber HJ, Landl EM, et al. Rosuvastatin reducerer interleukin-6-induceret ekspression af C-reaktivt protein i humane hepatocytter på en STAT3- og C/EBP-afhængig måde. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007; 45: 319-27)) Det hæmmer blodpladeaggregation til leukocytter, som hæmmer dannelsen af ​​blodpropper i beskadiget endotel.29 (29. Laumen H, Skurk T, Hauner H, et al. HMG-CoA-reduktasehæmmeren rosuvastatin hæmmer plasminogenaktivatorhæmmer-1-ekspression og sekretion i humane adipocytter. Åreforkalkning. 2008;196: 565-73)

Ca. 90 % af rosuvastatin er protein bundet hovedsageligt til albumin. Det er mindre lipofilt end andre statiner og har en plasmahalveringstid på 19 timer, hvilket er længere end atorvastatin (15 timer) og simvastatin (2-3 timer). Det elimineres primært i fæces (90%) sammenlignet med 10% renal udskillelse. Ca. 72 % af absorberet rosuvastatin udskilles i galde og 28 % via nyreudskillelse.33(33. Martin PD, Warwick MJ, Dane AL, et al. Metabolisme, udskillelse og farmakokinetik af rosuvastatin hos raske voksne mandlige frivillige. Clin Ther. 2003;25:2822-35.) Da den cirkulerende halveringstid er 19 timer, kan den tages én gang dagligt på ethvert tidspunkt af dagen uanset måltider.