中程度の COVID-19 疾患の患者に対するサリルマブ

1. ねらい・目的

   中程度の重症度のCOVID-19疾患患者の治療におけるIL-6Rの遮断の有効性は、実用的で適応性のあるランダム化試験でテストされます。 主要な転帰は、登録から14日以内の挿管または死亡、または患者が蘇生しない（DNR）/挿管しない（DNI）であり、一次チームがそれを決定した場合のIL-6阻害のレスキュー用量の投与です臨床的悪化に基づいて適切です。 副次的転帰には、生存している場合の退院までの時間、最近の研究で定義された臨床的回復までの時間、ICU 滞在期間、酸素飽和度が正常またはベースラインに戻るまでの時間、検査バイオマーカーの変化が含まれます。

2. 背景情報

   SARS-COV-2 は、2019 年末に出現し、世界中に急速に広がった新しいヒト病原体です。 この新しい感染症によって引き起こされる臨床疾患は、特に高齢者や基礎心肺疾患のある患者、VA 医療システム内で非常に普及している集団で高い死亡率を示します。 これにより、VA は、死亡率と病気の蔓延を減らす効果的な治療法を迅速かつ効率的に特定する緊急の必要性が生じます。 in vitro および in vivo のデータに基づくと、抗ウイルス薬（抗マラリア薬や HIV 感染症の治療のために開発された医薬品（ロピナビル/リトナビル、レムデシビルなど）など）、抗炎症薬（IL-6 阻害を含む）などの治療選択肢が考えられます。 、挿管されていない覚醒時に患者を腹臥位にするなどの支持療法の革新。 重要なことは、世界的なパンデミックと病気の指数関数的な広がりの状況において、臨床試験は、1) 退役軍人の転帰を最適化し、2) 迅速な答えを生み出す方法で設計されなければならないことです。死亡者（数。 Center for Evidence-Based Medicine による進行中の 384 の臨床試験のレビュー、およびオープンな臨床試験の毎日の検索に基づいて、抗ウイルス薬およびサイトカイン遮断薬の多くの従来の対照臨床試験が進行中であり、2020 年内に完了する可能性があります。数ヶ月;ただし、これらの試験は実施して結果を報告するのに数か月かかる可能性があり、パンデミックのピークが過ぎるまで患者の治療方法に関する情報が得られない可能性があります。 二次的な課題は、何が効果的で何が効果的でないかを迅速に特定することが重要であることです。これにより、メーカーはどの医薬品を製造する必要があるかを理解し、サプライチェーンが介入の恩恵を受ける可能性のあるすべての患者を治療するのに適切になります。 したがって、非常に短い時間枠で答えを導き出し、医療上の意思決定とサプライ チェーン管理に情報を提供するには、革新的な臨床試験方法論が必要です。

   この斬新で革新的な提案は、炎症性サイトカイン IL-6 の受容体を遮断する既存の薬剤 (sarilumab) の使用と比較に関するものです。 IL-6 経路遮断のほとんどの研究は、IV 投薬を使用しており、制限的な適格基準を含み、重度の疾患を持つ患者を対象としています。 研究者らは、疾患経過の早い段階（重度の呼吸器代償不全の前）の患者が IL-6 阻害から最も恩恵を受ける可能性があり、したがってこの実用的な試験に含まれる集団であるという仮説を立てています。 この研究は、IL-6阻害を使用して中等度の疾患の患者の疾患進行を防ぐ方法について、私たちの知識と理解を広げるでしょう. これは、中等度の疾患を持つ患者を対象とした、より容易に入手できる皮下の長時間作用型製剤を使用します。患者の 25 ～ 35% は、しばしば急速に重篤な疾患に進行する可能性があります。 適格基準により、レムデシビルやヒドロキシクロロキンなどの抗ウイルス薬、ベースライン検査値、および併存疾患を含む、他の医薬品の幅広い基本的な選択が可能になり、実際の臨床使用の可能性が反映されます。 したがって、この実用的なプロジェクトは、COVID-19 患者の臨床ケアに関する研究の大きなギャップを埋めるでしょう。

   わずか9人の被験者が登録された後、大衆紙への暫定的な結果の発表はすでにこのプロトコルの改訂を必要としていました. メーカーによるサリルマブの研究の中間分析により、研究集団と治療群が改訂されました。 もともと、2 つの用量 (200 mg および 400 mg) がテストされ、重症 (酸素要求量およびその他の予後不良の特徴) または重篤 (人工呼吸器) 疾患のいずれかの患者が含まれていました。 中間解析では、重篤な疾患では 400 mg のみで効果があることが示されたので、それがその試験の残りのデザインになります。 対照的に、比較的高用量のトシリズマブ (8 mg/kg) の研究は、重篤な疾患から単に酸素補給が必要な患者まで重症度がさまざまな患者の対照試験で有益であると報告されました。 これに対応して、現在の研究は、重大な病気に至らない広範囲の「中等度」の重症度の間で定期的に投薬量を段階的に増やすことができるように修正されています。 重篤な患者の場合、サイトカイン遮断療法を含むがこれに限定されない幅広い「英雄的」療法の適応外使用が試みられることが予想されるため、この試験からそのような患者を除外しても治療法は制限されません。そのような患者のための選択肢であり、研究の観点から、そのような患者は現在進行中のサリルマブの最大の研究の焦点となっています。

3. 根拠と目的

   重度の COVID-19 疾患は、多くの場合、重度の急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) に続いて重度の心筋症を発症することを特徴としています。 現在入手可能なデータに基づくと、COVID-19 による呼吸障害のどの程度が SARS-COV-2 の直接的な影響によるものなのか、または重症疾患の主な原因がウイルスに反応して生成された炎症反応なのかは不明です。 疾患の進行における炎症の重要な役割は、最近の研究によって強調されており、ICU レベルのケアを必要とするまでに進行した患者では、気道に検出可能なウイルスが存在しなくなっていることが示されています。 したがって、ウイルスのクリアランスに悪影響を与えることなく、重度の臨床的代償不全の前に炎症反応を抑えることができる薬物を特定することは、臨床的に有用であり、結果の改善につながります。 重度の炎症のバイオマーカー（IL-6、CRP、フェリチン、リンパ球減少症など）の上昇は、COVID-19 患者の重篤な疾患および死亡率の増加と強く関連しており、強力な IgG 応答の早期発症は逆説的に予後不良である可能性があります病気の急性期のサイン。 対照的に、ベースラインでの上気道分泌物中のウイルス量は、臨床転帰との関連はわずかであり、疾患の臨床経過とは無関係に、発症後のほとんどの患者でウイルス量が減少します。 重篤な疾患は、通常、症状の発症から 2 週間以上経過してから発生します。この時点では、通常、ウイルスは検出されなくなります。 これらの発見は、重篤な疾患への進行は、直接的なウイルスの影響よりも、疾患に対する炎症反応によって引き起こされる可能性が高いことを示唆しており、潜在的に重要な治療オプションとして抗炎症薬を示しています. 重要なことに、高用量グルココルチコイドは重度の COVID-19 では効果がなく、結果がいくぶん悪化することがわかっているため、より標的を絞った他の抗炎症オプションが緊急に必要とされています。

   IL-6 シグナル伝達の遮断は、特に魅力的なアプローチです。 Sarilumab と tocilizumab は IL-6 受容体 (IL-6R) に対する抗体であり、関節リウマチの長期治療薬として FDA に承認されています。 トシリズマブは非盲検で使用されており、中国の十分な数の患者で十分な成功を収めているため、サリルマブとトシリズマブの製造業者は、重度の COVID-19 疾患の患者における有効性を評価するために、複数の国で臨床試験を迅速に開始しました。 トシリズマブは、癌の CAR-T 治療を受けている患者のサイトカイン放出症候群に関連する死亡率を低下させる効果も実証しています。単球。 ARDSおよび/または心筋症を伴う重度のCOVID-19患者の救出を試みる試験は不可欠であり、進行中ですが、臨床使用に理想的な集団は、まだ重病ではないが、二次性疾患による臨床的悪化のリスクが高い患者である可能性があります炎症。

4. 退役軍人の健康との関連性

   COVID-19 は、症状のある患者の死亡率が 2 ～ 3% と高いです。 60 歳以上、基礎となる心血管疾患または肺疾患、および肥満は、死亡率および臨床的悪化の重大な危険因子であるため、退役軍人の死亡率が特に高いと予想されます。 このように、入院するのに十分な病気であるが挿管前の患者のケアの進歩は、退役軍人にとって特に有益であると期待されています。

5. 研究デザイン

デザイン。 前向き無作為化非盲検介入臨床試験。

2 つのアーム: 医療センター内で確立された慣行に基づく標準ケア、または標準ケアと皮下サリルマブ。

割り当て戦略：ランダム化された勝者のデザイン。以前に登録された被験者でより効果的だった腕に向かってランダム化が重み付けされるようになります。 特定のアーム (標準治療または標準治療と介入) への無作為化の確率は、10 ～ 20 人の被験者のブロックでの結果に基づいて更新されます (計画された統計分析を参照)。 プロトコルには、標準治療のみに無作為に割り付けられた患者が一次転帰 (挿管) を満たすまで悪化した場合、または患者が DNR/DNI であり、患者の一次臨床チームは、患者のケアの目標に挿管が含まれる場合、挿管が行われると判断します。 そのような患者は、主治医の判断に従って任意の治療を受けることができ、そのような治療にはサリルマブまたはトシリズマブが含まれる場合があります。 この設定でのサリルマブまたはトシリズマブの使用は、単に治療の失敗と見なされ、プロトコルからの逸脱とは見なされません。

データは EHR からリモートで抽出されます。 特に研究目的でデータが生成されることはありません。