Sarilumab pro pacienty se středně závažným onemocněním COVID-19

1. Cíle/cíle

   Účinnost blokády IL-6R při léčbě pacientů s onemocněním COVID-19 střední závažnosti bude testována v pragmatické a adaptivní randomizované studii. Primárním výsledkem je intubace nebo smrt do 14 dnů od zařazení NEBO podání záchranné dávky inhibice IL-6, pokud pacient neresuscituje (DNR)/neintubuje (DNI) a primární tým to určí je vhodná na základě klinického zhoršení. Sekundární výsledky zahrnují dobu do propuštění z nemocnice, pokud je naživu, dobu do klinického zotavení, jak byla definována v nedávné studii, délku pobytu na JIP, dobu do návratu k normální nebo výchozí saturaci kyslíkem a změny v laboratorních biomarkerech.

2. Základní informace

   SARS-COV-2 je nový lidský patogen, který se objevil na konci roku 2019 a rychle se rozšířil po celém světě. Klinické onemocnění způsobené touto novou infekcí má vysokou úmrtnost, zejména u starších dospělých a u pacientů se základním kardiopulmonálním onemocněním, což jsou populace vysoce převládající v systému zdravotní péče VA. To vytváří naléhavou potřebu, aby VA rychle a efektivně identifikovala účinné terapie ke snížení úmrtnosti a šíření nemoci. Na základě údajů in vitro a in vivo zahrnují potenciální možnosti léčby antivirotika (jako jsou antimalarika nebo léky původně vyvinuté k léčbě infekce HIV (např. lopinavir/ritonavir, remdesivir)), protizánětlivé léky včetně inhibice IL-6 a inovace v podpůrné péči, jako je umístění pacientů do polohy na břiše v bdělém stavu a bez intubace. Důležité je, že v souvislosti s globální pandemií a exponenciálním šířením nemoci musí být klinické studie navrženy tak, aby 1) optimalizovaly výsledky pro veterány a 2) poskytovaly rychlé odpovědi, aby bylo možné rychle nasadit účinnou léčbu, aby se snížily zbytečné úmrtí. Na základě přezkumu 384 probíhajících klinických studií provedených Centrem pro medicínu založenou na důkazech a každodenního vyhledávání otevřených klinických studií probíhá mnoho konvenčních kontrolovaných klinických studií antivirotik a léků blokujících cytokiny a pravděpodobně budou dokončeny během několik měsíců; je však možné, že tyto studie, jejichž implementace a vykazování výsledků mohou trvat měsíce, nepřinesou žádné informace o tom, jak pacienty léčit, dokud vrchol pandemie nepomine. Sekundární výzvou je, že je důležité rychle identifikovat, co funguje a co nefunguje, aby výrobci pochopili, jaké léky je třeba vyrábět, aby dodavatelské řetězce byly adekvátní pro léčbu všech pacientů, kteří by mohli mít prospěch z intervence. Proto jsou zapotřebí inovativní metodologie klinických studií, aby bylo možné získat odpovědi ve velmi zkráceném časovém rámci, které by poskytly informace pro lékařské rozhodování a řízení dodavatelského řetězce.

   Tento nový a inovativní návrh se týká použití a srovnání existujícího léku (sarilumab), který blokuje receptor pro zánětlivý cytokin IL-6. Většina studií blokády dráhy IL-6 používá IV medikaci a zahrnuje omezující kritéria způsobilosti a je zaměřena na pacienty se závažným onemocněním. Vyšetřovatelé předpokládají, že z inhibice IL-6 by mohli nejvíce profitovat pacienti v dřívějším průběhu onemocnění – před těžkou respirační dekompenzací, a proto jsou do této pragmatické studie zahrnuta i populace. Tato studie rozšíří naše znalosti a porozumění o tom, jak může být inhibice IL-6 použita k prevenci progrese onemocnění u pacientů se středně závažným onemocněním. Bude používat snadněji dostupnou subkutánní, déle působící formulaci zaměřenou na pacienty se středně závažným onemocněním, z nichž 25–35 % může progredovat do závažného onemocnění, často rychle. Kritéria způsobilosti umožňují širokou škálu základních možností dalších léků, včetně antivirových léků, jako je remdesivir a hydroxychlorochin, mimo jiné, výchozí laboratorní hodnoty a komorbidity, což odráží pravděpodobné klinické použití v reálném světě. Tento pragmatický projekt by tedy zaplnil velkou mezeru ve výzkumu klinické péče o pacienty s COVID-19.

   Zveřejnění předběžných výsledků do populárního tisku si již vyžádalo revizi tohoto protokolu poté, co bylo zapsáno pouze 9 subjektů. Průběžná analýza studie sarilumabu jeho výrobcem vedla k revizi studované populace a léčebných ramen. Původně byly testovány dvě dávky (200 mg a 400 mg) a byli zahrnuti pacienti buď s těžkým (potřeba kyslíku a jiné špatné prognostické vlastnosti) nebo kritickým (mechanická ventilace) onemocněním. Průběžná analýza ukázala přínos pouze se 400 mg u kritického onemocnění, takže takový bude návrh zbytku této studie. Naproti tomu studie s relativně vysokou dávkou tocilizumabu (8 mg/kg) byla hlášena jako přínosná v kontrolované studii u pacientů s různou závažností od kritického onemocnění po pouze vyžadující doplňkový kyslík. V reakci na to byla současná studie upravena tak, aby umožňovala rutinní eskalaci dávkování v širokém rozsahu "střední" závažnosti bez kritického onemocnění. U pacientů, kteří jsou kriticky nemocní, se očekává, že bude vyzkoušeno off-label použití široké škály „hrdinských“ terapií, včetně, ale bez omezení, terapií blokujících cytokiny, takže vyloučení takových pacientů z této studie neomezuje terapeutické možnosti pro takové pacienty a z pohledu výzkumu se tito pacienti stali středem zájmu největší probíhající studie sarilumabu.

3. Odůvodnění a účel

   Závažné onemocnění COVID-19 je charakterizováno závažným syndromem akutní respirační tísně (ARDS), po kterém v mnoha případech následuje závažná kardiomyopatie. Na základě aktuálně dostupných údajů není jasné, jak velká část poškození dýchacích cest u COVID-19 je způsobena přímými účinky SARS-COV-2, nebo zda je primárním hnacím motorem závažného onemocnění zánětlivá reakce generovaná v reakci na virus. Klíčovou roli zánětu v progresi onemocnění zdůrazňují nedávné studie, které prokázaly, že u pacientů, u nichž je potřeba péče na úrovni JIP, již není v jejich dýchacím traktu přítomen detekovatelný virus. Identifikace léků, které by mohly tlumit zánětlivou odpověď před závažnou klinickou dekompenzací, aniž by nepříznivě ovlivnily clearance viru, by tedy byla klinicky užitečná a vedla ke zlepšení výsledků. Zvýšené biomarkery těžkého zánětu (jako je IL-6, CRP, feritin a lymfopenie) jsou silně spojeny s těžkým onemocněním a zvýšenou mortalitou u pacientů s COVID-19 a časný rozvoj silné IgG odpovědi může být paradoxně špatnou prognózou. příznakem v akutní fázi onemocnění. Naproti tomu virová nálož v sekrecích horních cest dýchacích na počátku je s klinickými výsledky spojena pouze mírně a virová nálož u většiny pacientů po projevu klesá, nezávisle na klinickém průběhu onemocnění. Závažné onemocnění se obvykle objevuje více než 2 týdny po nástupu příznaků, což je doba, kdy virus obvykle již není detekovatelný. Tato zjištění naznačují, že progrese k závažnému onemocnění může být řízena spíše zánětlivou odpovědí na onemocnění než přímým virovým účinkem, a poukazují na protizánětlivá léčiva jako potenciálně kritické terapeutické možnosti. Důležité je, že bylo zjištěno, že vysoké dávky glukokortikoidů jsou u závažného onemocnění COVID-19 neúčinné a jsou spojeny s poněkud horšími výsledky, takže jsou naléhavě zapotřebí jiné cílenější protizánětlivé možnosti.

   Blokáda signalizace IL-6 je zvláště atraktivní přístup. Sarilumab a tocilizumab jsou protilátky proti receptoru IL-6 (IL-6R), schválené FDA pro dlouhodobou léčbu revmatoidní artritidy. Tocilizumab byl použit v otevřené fázi s dostatečným neoficiálním úspěchem u dostatečného počtu pacientů v Číně, takže výrobci sarilumabu a tocilizumabu rychle zahájili klinické studie v mnoha zemích při hodnocení účinnosti u pacientů s těžkým onemocněním COVID-19. Tocilizumab také prokázal účinnost při snižování úmrtnosti spojené se syndromem uvolnění cytokinů u pacientů léčených CAR-T pro rakovinu, u které je patogenní cestou rozsáhlá aktivace T-buněk, která vede k produkci pleiotropních zánětlivých cytokinů, jako je IL-6. monocyty. Ačkoli jsou studie pokoušející se zachránit pacienty s těžkým COVID-19 s ARDS a/nebo kardiomyopatií zásadní a probíhají, ideální populací pro klinické použití mohou být pacienti, kteří ještě nejsou kriticky nemocní, ale mají vysoké riziko klinického zhoršení v důsledku sekundární zánět.

4. Význam pro zdraví veteránů

   COVID-19 má u symptomatických pacientů vysokou úmrtnost 2–3 %. Očekává se, že bude mít zvláště vysokou úmrtnost u veteránů, protože věk >60, základní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění a obezita jsou významnými rizikovými faktory pro mortalitu a klinické zhoršení. Očekává se tedy, že pokroky v péči o pacienty, kteří jsou dostatečně nemocní na to, aby byli hospitalizováni ještě před intubací, budou mít pro veterány zvláštní přínos.

5. Studovat design

Design. Prospektivní, randomizovaná, nezaslepená intervenční klinická studie.

Dvě ramena: standardní péče, založená na zavedených postupech v rámci lékařského centra, nebo standardní péče plus subkutánní sarilumab.

Strategie přidělování: Náhodný design hry vítěze, takže randomizace se zaměří na paži, která byla účinnější u dříve zařazených subjektů. Pravděpodobnost randomizace do konkrétní větve (standardní péče nebo standardní péče plus intervence) bude aktualizována na základě výsledků v blocích 10–20 subjektů (viz Plánované statistické analýzy). Protokol nezahrnuje podávání sarilumabu nebo tocilizumabu jako „záchranné“ medikace, pokud se pacient randomizovaný na standardní péči sám zhorší do té míry, že je splněn primární výsledek (intubace), nebo pokud je pacient DNR/DNI a pacient má primární klinický tým určí, že by intubace byla provedena, pokud by cíle péče o pacienta zahrnovaly intubaci. Takoví pacienti mohou dostat jakoukoli léčbu podle úsudku jejich ošetřujícího lékaře a taková léčba může zahrnovat sarilumab nebo tocilizumab. Použití sarilumabu nebo tocilizumabu v tomto nastavení bude jednoduše považováno za selhání léčby, nikoli za odchylku od protokolu.

Data budou extrahována vzdáleně z EHR. Žádná data nebudou generována speciálně pro studijní účely.