Sarilumab voor patiënten met matige COVID-19-ziekte

1. Doelstellingen/doelstellingen

   De effectiviteit van blokkade van IL-6R bij de behandeling van patiënten met COVID-19-ziekte van matige ernst zal worden getest in een pragmatische en adaptieve gerandomiseerde studie. De primaire uitkomst is intubatie of overlijden binnen 14 dagen na inschrijving OF toediening van een reddingsdosis IL-6-remming als de patiënt niet-reanimeert (DNR)/niet-intubeert (DNI) en het primaire team dit vaststelt geschikt is op basis van klinische achteruitgang. Secundaire uitkomsten zijn tijd tot ontslag uit het ziekenhuis indien in leven, tijd tot klinisch herstel zoals gedefinieerd in een recent onderzoek, duur van het verblijf op de IC, tijd om terug te keren naar normale of baseline zuurstofverzadiging, en veranderingen in laboratoriumbiomarkers.

2. Achtergrond informatie

   SARS-COV-2 is een nieuwe menselijke ziekteverwekker die eind 2019 opdook en zich snel wereldwijd verspreidde. Klinische ziekte veroorzaakt door deze nieuwe infectie heeft een hoog sterftecijfer, vooral bij oudere volwassenen en bij patiënten met een onderliggende cardiopulmonale ziekte, populaties die veel voorkomen binnen het VA-gezondheidszorgsysteem. Dit creëert een dringende behoefte aan de VA om snel en efficiënt effectieve therapieën te identificeren om mortaliteit en verspreiding van de ziekte te verminderen. Op basis van in-vitro- en in-vivogegevens omvatten mogelijke behandelingsopties antivirale geneesmiddelen (zoals antimalariamiddelen of medicijnen die oorspronkelijk zijn ontwikkeld om hiv-infectie te behandelen (bijv. lopinavir/ritonavir, remdesivir)), ontstekingsremmende geneesmiddelen, waaronder IL-6-remming en innovaties in ondersteunende zorg, zoals patiënten in buikligging plaatsen terwijl ze wakker zijn en niet geïntubeerd. Belangrijk is dat in de context van de wereldwijde pandemie en de exponentiële verspreiding van de ziekte, klinische onderzoeken zo moeten worden opgezet dat 1) de resultaten voor veteranen worden geoptimaliseerd, en 2) snelle antwoorden worden geproduceerd, zodat er snel effectieve behandelingen kunnen worden ingezet om onnodige sterfgevallen. Op basis van een beoordeling van 384 lopende klinische onderzoeken door het Center for Evidence-Based Medicine en een dagelijkse zoektocht naar open klinische onderzoeken, zijn veel conventionele gecontroleerde klinische onderzoeken met antivirale geneesmiddelen en cytokineblokkerende geneesmiddelen aan de gang en zullen deze waarschijnlijk binnen een paar maanden; het is echter mogelijk dat deze onderzoeken, die maanden kunnen duren om te implementeren en resultaten te rapporteren, pas informatie opleveren over hoe patiënten moeten worden behandeld nadat de piek van de pandemie voorbij is. Een secundaire uitdaging is dat het belangrijk is om snel vast te stellen wat wel en wat niet werkt, zodat fabrikanten kunnen begrijpen welke medicijnen moeten worden geproduceerd, zodat de toeleveringsketens geschikt zijn voor de behandeling van alle patiënten die baat kunnen hebben bij een interventie. Er zijn dus innovatieve klinische proefmethodologieën nodig om antwoorden te produceren in een zeer gecomprimeerd tijdsbestek om medische besluitvorming en supply chain management te informeren.

   Dit nieuwe en innovatieve voorstel betreft het gebruik en de vergelijking van een bestaand geneesmiddel (sarilumab) dat de receptor voor het inflammatoire cytokine IL-6 blokkeert. De meeste onderzoeken naar blokkering van de IL-6-route maken gebruik van IV-medicatie en bevatten restrictieve geschiktheidscriteria en zijn gericht op patiënten met een ernstige ziekte. De onderzoekers veronderstellen dat patiënten eerder in het ziekteverloop - voorafgaand aan ernstige respiratoire decompensatie - het meest zouden kunnen profiteren van IL-6-remming, en daarom is de populatie opgenomen in deze pragmatische studie. Deze studie zal onze kennis en begrip vergroten over hoe IL-6-remming kan worden gebruikt om ziekteprogressie te voorkomen bij patiënten met matige ziekte. Het zal een gemakkelijker verkrijgbare subcutane, langerwerkende formulering gebruiken die gericht is op patiënten met een matige ziekte, van wie 25-35% kan evolueren naar een ernstige ziekte, vaak snel. Geschiktheidscriteria maken een breed scala aan onderliggende keuzes van andere medicijnen mogelijk, waaronder antivirale medicijnen zoals onder andere remdesivir en hydroxychloroquine, basislaboratoriumwaarden en comorbiditeiten, die waarschijnlijk klinisch gebruik in de echte wereld weerspiegelen. Dit pragmatische project zou dus een grote leemte opvullen in het onderzoek naar de klinische zorg voor patiënten met COVID-19.

   Het vrijgeven van voorlopige resultaten aan de populaire pers maakte al een herziening van dit protocol noodzakelijk nadat slechts 9 proefpersonen waren ingeschreven. Tussentijdse analyse van een onderzoek naar sarilumab door de fabrikant heeft geleid tot een herziening van de onderzoekspopulatie en behandelingsarmen. Oorspronkelijk werden twee doses (200 mg en 400 mg) getest en werden patiënten met ofwel ernstige (zuurstofbehoefte en andere slechte prognostische kenmerken) ofwel kritieke (mechanische ventilatie) ziekte opgenomen. Tussentijdse analyse toonde alleen voordeel met 400 mg bij kritieke ziekte, dus dat zal de opzet zijn van de rest van die proef. Een onderzoek naar een relatief hoge dosis tocilizumab (8 mg/kg) bleek daarentegen gunstig te zijn in een gecontroleerd onderzoek met patiënten variërend in ernst van kritieke ziekte tot alleen behoefte aan aanvullende zuurstof. Als reactie hierop is de huidige studie aangepast om routinematige escalatie van de dosering mogelijk te maken bij een breed scala van "matige" ernst, afgezien van kritieke ziekte. Voor patiënten die ernstig ziek zijn, wordt verwacht dat off-label gebruik van een breed scala aan "heroïsche" therapieën zal worden geprobeerd, inclusief maar niet beperkt tot cytokineblokkerende therapieën, dus uitsluiting van dergelijke patiënten van deze studie beperkt de therapeutische mogelijkheden niet. opties voor dergelijke patiënten, en vanuit onderzoeksperspectief zijn dergelijke patiënten de focus geworden van de grootste lopende studie van sarilumab.

3. Grondgedachte en doel

   De ernstige ziekte van COVID-19 wordt gekenmerkt door een ernstig acuut respiratory distress syndrome (ARDS), in veel gevallen gevolgd door een ernstige cardiomyopathie. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens is het onduidelijk hoeveel van de ademhalingsschade bij COVID-19 te wijten is aan de directe effecten van SARS-COV-2, of dat de primaire oorzaak van ernstige ziekte de ontstekingsreactie is die wordt gegenereerd als reactie op het virus. De sleutelrol van ontsteking in de progressie van de ziekte wordt benadrukt door recente studies, die aantonen dat patiënten die zorg op IC-niveau nodig hebben, niet langer een detecteerbaar virus in hun luchtwegen hebben. Het identificeren van geneesmiddelen die de ontstekingsreactie voorafgaand aan ernstige klinische decompensatie zouden kunnen dempen zonder de klaring van het virus nadelig te beïnvloeden, zou dus klinisch nuttig zijn en tot verbeterde resultaten leiden. Verhoogde biomarkers van ernstige ontsteking (zoals IL-6, CRP, ferritine en lymfopenie) zijn sterk geassocieerd met ernstige ziekte en verhoogde mortaliteit bij patiënten met COVID-19, en de vroege ontwikkeling van een sterke IgG-respons kan paradoxaal genoeg een slechte prognose zijn teken tijdens de acute fase van de ziekte. Daarentegen is de virale belasting in secreties van de bovenste luchtwegen bij aanvang slechts in bescheiden mate geassocieerd met klinische uitkomsten, en neemt de virale belasting bij de meeste patiënten af ​​na presentatie, onafhankelijk van het klinische beloop van de ziekte. Ernstige ziekte ontstaat meestal meer dan 2 weken na het begin van de symptomen, een tijd waarop het virus meestal niet meer detecteerbaar is. Deze bevindingen suggereren dat de progressie naar een ernstige ziekte mogelijk meer wordt veroorzaakt door de ontstekingsreactie op de ziekte dan door een direct viraal effect, en wijzen op ontstekingsremmende geneesmiddelen als mogelijk kritische therapeutische opties. Belangrijk is dat is gebleken dat hoge doses glucocorticoïden niet effectief zijn bij ernstige COVID-19 en worden geassocieerd met iets slechtere resultaten, dus er zijn dringend andere, meer gerichte ontstekingsremmende opties nodig.

   Blokkade van IL-6-signalering is een bijzonder aantrekkelijke benadering. Sarilumab en tocilizumab zijn antilichamen tegen de IL-6-receptor (IL-6R), door de FDA goedgekeurd voor langdurige behandeling van reumatoïde artritis. Tocilizumab is open-label gebruikt met voldoende anekdotisch succes bij voldoende patiënten in China dat de fabrikanten van sarilumab en tocilizumab snel klinische onderzoeken hebben geopend in meerdere landen om de werkzaamheid bij patiënten met ernstige COVID-19-ziekte te beoordelen. Tocilizumab heeft ook aangetoond werkzaam te zijn bij het verminderen van de mortaliteit geassocieerd met het cytokine-afgiftesyndroom bij patiënten die CAR-T-behandeling krijgen voor kanker, waarbij de pathogene route wijdverbreide T-celactivering is, wat leidt tot de productie van pleiotrope inflammatoire cytokines zoals IL-6 door monocyten. Hoewel proeven om patiënten met ernstige COVID-19 met ARDS en/of cardiomyopathie te redden essentieel zijn en aan de gang zijn, kan de ideale populatie voor klinisch gebruik patiënten zijn die nog niet ernstig ziek zijn, maar een hoog risico lopen op klinische achteruitgang als gevolg van secundaire ontsteking.

4. Relevantie voor de gezondheid van veteranen

   COVID-19 heeft een hoog sterftecijfer van 2-3% onder symptomatische patiënten. Er wordt verwacht dat het een bijzonder hoge mortaliteit zal hebben bij veteranen, omdat leeftijd >60, onderliggende cardiovasculaire of longziekte en obesitas significante risicofactoren zijn voor mortaliteit en klinische achteruitgang. De vooruitgang in de zorg voor patiënten die ziek genoeg zijn om in het ziekenhuis te worden opgenomen, maar voorafgaand aan intubatie, zal naar verwachting vooral gunstig zijn voor veteranen.

5. Ontwerp ontwerpen

Ontwerp. Prospectieve, gerandomiseerde, niet-geblindeerde interventionele klinische studie.

Twee armen: standaardzorg, gebaseerd op gevestigde praktijken binnen het medisch centrum, of standaardzorg plus subcutane sarilumab.

Toewijzingsstrategie: gerandomiseerd 'play-the-winner'-ontwerp, zodat randomisatie wordt gewogen naar de arm die effectiever was bij eerder ingeschreven proefpersonen. De waarschijnlijkheid van randomisatie naar een specifieke arm (zorgstandaard of zorgstandaard plus interventie) wordt bijgewerkt op basis van uitkomsten in blokken van 10-20 proefpersonen (zie Geplande statistische analyses). Het protocol omvat niet de toediening van sarilumab of tocilizumab als "reddingsmedicatie" als een patiënt die gerandomiseerd is naar standaardzorg alleen verslechtert tot het punt dat aan de primaire uitkomst (intubatie) wordt voldaan, of als de patiënt DNR/DNI is en de patiënt het primaire klinische team bepaalt dat intubatie zou worden uitgevoerd als de zorgdoelen van de patiënt ook intubatie omvatten. Dergelijke patiënten kunnen elke behandeling krijgen volgens het oordeel van hun behandelend arts, en een dergelijke behandeling kan sarilumab of tocilizumab omvatten. Het gebruik van sarilumab of tocilizumab in deze setting zal simpelweg worden beschouwd als falen van de behandeling en niet als een protocolafwijking.

Gegevens worden op afstand uit het EPD gehaald. Er worden geen gegevens specifiek voor studiedoeleinden gegenereerd.