Sarilumab per pazienti con malattia COVID-19 moderata

1. Scopi/Obiettivi

   L'efficacia del blocco dell'IL-6R nel trattamento di pazienti con malattia COVID-19 di gravità moderata sarà testata in uno studio randomizzato pragmatico e adattivo. L'esito primario è l'intubazione o il decesso entro 14 giorni dall'arruolamento OPPURE la somministrazione di una dose di salvataggio dell'inibizione dell'IL-6 se il paziente è non rianimato (DNR)/non intubato (DNI) e il team primario lo determina è appropriato in base al deterioramento clinico. Gli esiti secondari includono il tempo alla dimissione dall'ospedale se vivo, il tempo al recupero clinico come definito in uno studio recente, la durata della degenza in terapia intensiva, il tempo per tornare alla saturazione di ossigeno normale o al basale e i cambiamenti nei biomarcatori di laboratorio.

2. Informazioni di base

   SARS-COV-2 è un nuovo patogeno umano emerso alla fine del 2019 e diffusosi rapidamente in tutto il mondo. La malattia clinica causata da questa nuova infezione ha un alto tasso di mortalità, in particolare negli anziani e nei pazienti con malattia cardiopolmonare sottostante, popolazioni che sono altamente prevalenti all'interno del sistema sanitario VA. Ciò crea un'urgente necessità per il VA di identificare in modo rapido ed efficiente terapie efficaci per ridurre la mortalità e la diffusione della malattia. Sulla base di dati in vitro e in vivo, le potenziali opzioni di trattamento includono farmaci antivirali (come antimalarici o farmaci originariamente sviluppati per trattare l'infezione da HIV (ad es. lopinavir/ritonavir, remdesivir)), farmaci antinfiammatori, inclusa l'inibizione dell'IL-6 e innovazioni nelle cure di supporto, come il posizionamento dei pazienti in posizione prona mentre sono svegli e non intubati. È importante sottolineare che, nel contesto della pandemia globale e della diffusione esponenziale della malattia, le sperimentazioni cliniche devono essere progettate in modo che 1) ottimizzino i risultati per i veterani e 2) produca risposte rapide, in modo che trattamenti efficaci possano essere implementati rapidamente per ridurre le deceduti. Sulla base di una revisione di 384 studi clinici in corso da parte del Center for Evidence-Based Medicine e di una ricerca quotidiana di studi clinici aperti, molti studi clinici controllati convenzionali di farmaci antivirali e farmaci bloccanti le citochine sono in corso e probabilmente saranno completati entro pochi mesi; tuttavia, è possibile che questi studi, che potrebbero richiedere mesi per essere implementati e riportare i risultati, non forniscano alcuna informazione su come trattare i pazienti fino a quando il picco della pandemia non sarà terminato. Una sfida secondaria è che è importante identificare rapidamente cosa funziona e cosa non funziona, in modo che i produttori possano capire quali farmaci devono essere prodotti in modo che le catene di approvvigionamento siano adeguate per il trattamento di tutti i pazienti che potrebbero beneficiare di un intervento. Pertanto, sono necessarie metodologie di sperimentazione clinica innovative per produrre risposte in un lasso di tempo molto ridotto per informare il processo decisionale medico e la gestione della catena di approvvigionamento.

   Questa nuova e innovativa proposta riguarda l'uso e il confronto di un farmaco esistente (sarilumab) che blocca il recettore per la citochina infiammatoria IL-6. La maggior parte degli studi sul blocco del percorso IL-6 utilizza farmaci per via endovenosa e include criteri di ammissibilità restrittivi e sono diretti a pazienti con malattia grave. I ricercatori ipotizzano che i pazienti nelle prime fasi del decorso della malattia - prima del grave scompenso respiratorio - potrebbero trarre il massimo beneficio dall'inibizione dell'IL-6, e quindi sono la popolazione inclusa in questo studio pragmatico. Questo studio amplierà la nostra conoscenza e comprensione su come l'inibizione dell'IL-6 può essere utilizzata per prevenire la progressione della malattia nei pazienti con malattia moderata. Utilizzerà una formulazione sottocutanea più facilmente disponibile, ad azione prolungata, diretta a pazienti con malattia moderata, di cui il 25-35% può progredire in malattia grave, spesso rapidamente. I criteri di ammissibilità consentono un'ampia gamma di scelte sottostanti di altri farmaci, inclusi farmaci antivirali come remdesivir e idrossiclorochina, tra gli altri, valori di laboratorio di base e comorbidità, che riflettono il probabile uso clinico nel mondo reale. Pertanto, questo progetto pragmatico colmerebbe una grande lacuna nella ricerca sulla cura clinica dei pazienti con COVID-19.

   Il rilascio dei risultati preliminari alla stampa popolare richiedeva già la revisione di questo protocollo dopo che erano stati arruolati solo 9 soggetti. L'analisi ad interim di uno studio su sarilumab da parte del suo produttore ha portato alla revisione della popolazione dello studio e dei bracci di trattamento. Inizialmente, sono state testate due dosi (200 mg e 400 mg) e sono stati inclusi pazienti con malattia grave (fabbisogno di ossigeno e altre caratteristiche prognostiche sfavorevoli) o critica (ventilazione meccanica). L'analisi ad interim ha indicato il beneficio solo con 400 mg nella malattia critica, quindi questo sarà il disegno del resto di quella sperimentazione. Al contrario, uno studio su una dose relativamente alta di tocilizumab (8 mg/kg) è stato segnalato come benefico in uno studio controllato su pazienti di gravità variabile, dalla malattia critica alla semplice necessità di ossigeno supplementare. In risposta, l'attuale studio è stato modificato per consentire l'escalation di routine del dosaggio in un'ampia gamma di gravità "moderata" a corto di malattia critica. Per i pazienti che sono gravemente malati, si prevede che verrà provato l'uso off-label di un'ampia gamma di terapie "eroiche", incluse ma non limitate alle terapie di blocco delle citochine, quindi l'esclusione di tali pazienti da questo studio non limita il terapeutico opzioni per tali pazienti e, dal punto di vista della ricerca, tali pazienti sono diventati il ​​fulcro del più ampio studio in corso su sarilumab.

3. Motivazione e Scopo

   La malattia grave da COVID-19 è caratterizzata da una grave sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) seguita in molti casi da una grave cardiomiopatia. Sulla base dei dati attualmente disponibili, non è chiaro quanto del danno respiratorio in COVID-19 sia dovuto agli effetti diretti di SARS-COV-2, o se il driver principale della malattia grave sia la risposta infiammatoria generata in risposta al virus. Il ruolo chiave dell'infiammazione nella progressione della malattia è evidenziato da studi recenti, che dimostrano che i pazienti che progrediscono fino a richiedere cure a livello di terapia intensiva non hanno più virus rilevabili presenti nel tratto respiratorio. Pertanto, l'identificazione di farmaci che potrebbero smorzare la risposta infiammatoria prima di un grave scompenso clinico senza influire negativamente sulla clearance del virus sarebbe clinicamente utile e porterebbe a risultati migliori. Biomarcatori elevati di grave infiammazione (come IL-6, CRP, ferritina e linfopenia) sono stati fortemente associati a malattia grave e aumento della mortalità nei pazienti con COVID-19 e lo sviluppo precoce di una forte risposta IgG può paradossalmente essere una prognosi sfavorevole segno durante la fase acuta della malattia. Al contrario, la carica virale nelle secrezioni delle vie respiratorie superiori al basale è solo modestamente associata agli esiti clinici e la carica virale diminuisce nella maggior parte dei pazienti dopo la presentazione, indipendentemente dal decorso clinico della malattia. La malattia grave si manifesta in genere più di 2 settimane dopo l'insorgenza dei sintomi, un momento in cui il virus di solito non è più rilevabile. Questi risultati suggeriscono che la progressione verso la malattia grave può essere guidata più dalla risposta infiammatoria alla malattia che da un effetto virale diretto e indicano i farmaci antinfiammatori come opzioni terapeutiche potenzialmente critiche. È importante sottolineare che i glucocorticoidi ad alte dosi si sono rivelati inefficaci nel COVID-19 grave e sono associati a esiti leggermente peggiori, quindi sono urgentemente necessarie altre opzioni antinfiammatorie più mirate.

   Il blocco della segnalazione di IL-6 è un approccio particolarmente interessante. Sarilumab e tocilizumab sono anticorpi contro il recettore IL-6 (IL-6R), approvati dalla FDA per il trattamento a lungo termine dell'artrite reumatoide. Il tocilizumab è stato utilizzato in aperto con un successo aneddotico sufficiente in un numero sufficiente di pazienti in Cina, tanto che i produttori di sarilumab e tocilizumab hanno rapidamente avviato studi clinici in più paesi per valutare l'efficacia nei pazienti con grave malattia da COVID-19. Tocilizumab ha anche dimostrato efficacia nel ridurre la mortalità associata alla sindrome da rilascio di citochine in pazienti sottoposti a trattamento CAR-T per il cancro, in cui la via patogena è l'attivazione diffusa delle cellule T, che porta alla produzione di citochine infiammatorie pleiotropiche come IL-6 da parte di monociti. Sebbene gli studi che tentano di salvare i pazienti con COVID-19 grave con ARDS e/o cardiomiopatia siano essenziali e siano in corso, la popolazione ideale per l'uso clinico può essere costituita da pazienti che non sono ancora in condizioni critiche ma sono ad alto rischio di deterioramento clinico dovuto a malattia secondaria infiammazione.

4. Rilevanza per la salute dei veterani

   COVID-19 ha un alto tasso di mortalità del 2-3% tra i pazienti sintomatici. Si prevede che abbia una mortalità particolarmente elevata nei veterani, poiché l'età > 60 anni, le malattie cardiovascolari o polmonari sottostanti e l'obesità sono fattori di rischio significativi per la mortalità e il deterioramento clinico. Pertanto, i progressi nella cura dei pazienti abbastanza malati da essere ricoverati in ospedale ma prima dell'intubazione dovrebbero avere un particolare vantaggio per i veterani.

5. Progettazione dello studio

Progetto. Studio clinico interventistico prospettico, randomizzato, non in cieco.

Due bracci: cure standard, basate su pratiche consolidate all'interno del centro medico, o cure standard più sarilumab sottocutaneo.

Strategia di assegnazione: disegno randomizzato play-the-winner, in modo tale che la randomizzazione venga ponderata verso il braccio che era più efficace nei soggetti precedentemente iscritti. La probabilità di randomizzazione a un braccio specifico (standard di cura o standard di cura più intervento) verrà aggiornata in base ai risultati in blocchi di 10-20 soggetti (vedere Analisi statistiche pianificate). Il protocollo non include la somministrazione di sarilumab o tocilizumab come farmaco di "salvataggio" se un paziente randomizzato al solo standard di cura si deteriora al punto da raggiungere l'esito primario (intubazione) o se il paziente è DNR/DNI e il paziente Il team clinico primario determina che l'intubazione verrebbe eseguita se gli obiettivi di cura del paziente includessero l'intubazione. Tali pazienti possono ricevere qualsiasi trattamento secondo il giudizio del loro medico curante e tale trattamento potrebbe includere sarilumab o tocilizumab. L'uso di sarilumab o tocilizumab in questo contesto sarà semplicemente considerato un fallimento del trattamento e non una deviazione dal protocollo.

I dati saranno estratti in remoto dall'EHR. Nessun dato verrà generato specificamente per scopi di studio.