Sarilumab para pacientes con enfermedad moderada por COVID-19

1. Fines/Objetivos

   La eficacia del bloqueo de IL-6R en el tratamiento de pacientes con enfermedad por COVID-19 de gravedad moderada se probará en un ensayo aleatorizado pragmático y adaptativo. El resultado primario es la intubación o la muerte dentro de los 14 días posteriores a la inscripción O la administración de una dosis de rescate de inhibición de IL-6 si el paciente no debe resucitar (DNR)/no intubar (DNI) y el equipo primario lo determina es apropiado basado en el deterioro clínico. Los resultados secundarios incluyen el tiempo hasta el alta hospitalaria si está vivo, el tiempo hasta la recuperación clínica como se definió en un estudio reciente, la duración de la estadía en la UCI, el tiempo para volver a la saturación de oxígeno normal o inicial y los cambios en los biomarcadores de laboratorio.

2. Información de contexto

   El SARS-COV-2 es un nuevo patógeno humano que surgió a finales de 2019 y se propagó rápidamente por todo el mundo. La enfermedad clínica causada por esta nueva infección tiene una alta tasa de mortalidad, particularmente en adultos mayores y en pacientes con enfermedad cardiopulmonar subyacente, poblaciones que son muy prevalentes dentro del sistema de salud de VA. Esto crea una necesidad urgente para que el VA identifique de manera rápida y eficiente terapias efectivas para reducir la mortalidad y la propagación de la enfermedad. Con base en datos in vitro e in vivo, las posibles opciones de tratamiento incluyen medicamentos antivirales (como antipalúdicos o medicamentos desarrollados originalmente para tratar la infección por VIH (p. ej., lopinavir/ritonavir, remdesivir)), medicamentos antiinflamatorios, incluida la inhibición de IL-6 e innovaciones en la atención de apoyo, como colocar a los pacientes en decúbito prono mientras están despiertos y no intubados. Es importante destacar que, en el contexto de la pandemia mundial y la propagación exponencial de la enfermedad, los ensayos clínicos deben diseñarse de manera que 1) optimicen los resultados para los veteranos y 2) produzcan respuestas rápidas, de modo que los tratamientos efectivos puedan implementarse rápidamente para reducir los gastos innecesarios. fallecidos. Con base en una revisión de 384 ensayos clínicos en curso por parte del Centro de Medicina Basada en la Evidencia y una búsqueda diaria de ensayos clínicos abiertos, muchos ensayos clínicos controlados convencionales de medicamentos antivirales y bloqueadores de citoquinas están en progreso y es probable que se completen dentro de Unos pocos meses; sin embargo, es posible que estos ensayos, que pueden tardar meses en implementarse y reportar resultados, no proporcionen ninguna información sobre cómo tratar a los pacientes hasta después de que termine el pico de la pandemia. Un desafío secundario es que es importante identificar qué funciona y qué no funciona rápidamente, para que los fabricantes puedan comprender qué medicamentos se deben producir para que las cadenas de suministro sean adecuadas para tratar a todos los pacientes que podrían beneficiarse de una intervención. Por lo tanto, se necesitan metodologías innovadoras de ensayos clínicos para producir respuestas en un marco de tiempo muy reducido para informar la toma de decisiones médicas y la gestión de la cadena de suministro.

   Esta novedosa e innovadora propuesta se refiere al uso y comparación de un fármaco existente (sarilumab) que bloquea el receptor de la citocina inflamatoria IL-6. La mayoría de los estudios sobre el bloqueo de la vía de la IL-6 utilizan medicamentos intravenosos e incluyen criterios de elegibilidad restrictivos y están dirigidos a pacientes con enfermedad grave. Los investigadores plantean la hipótesis de que los pacientes más tempranos en el curso de la enfermedad, antes de la descompensación respiratoria grave, podrían beneficiarse más de la inhibición de la IL-6 y, por lo tanto, son la población incluida en este ensayo pragmático. Este estudio ampliará nuestro conocimiento y comprensión sobre cómo se puede usar la inhibición de IL-6 para prevenir la progresión de la enfermedad en pacientes con enfermedad moderada. Utilizará una formulación subcutánea de acción más prolongada más fácilmente disponible dirigida a pacientes con enfermedad moderada, de los cuales el 25-35% puede progresar a enfermedad grave, a menudo rápidamente. Los criterios de elegibilidad permiten una amplia gama de opciones subyacentes de otros medicamentos, incluidos medicamentos antivirales como remdesivir e hidroxicloroquina, entre otros, valores de laboratorio de referencia y comorbilidades, lo que refleja el uso clínico probable en el mundo real. Por lo tanto, este proyecto pragmático llenaría un gran vacío en la investigación sobre la atención clínica de pacientes con COVID-19.

   La publicación de los resultados preliminares a la prensa popular ya requería la revisión de este protocolo después de que solo se inscribieran 9 sujetos. El análisis intermedio de un estudio de sarilumab realizado por su fabricante ha llevado a la revisión de la población del estudio y los brazos de tratamiento. Originalmente, se probaron dos dosis (200 mg y 400 mg) y se incluyeron pacientes con enfermedad grave (requerimiento de oxígeno y otras características de mal pronóstico) o crítica (ventilación mecánica). El análisis intermedio indicó beneficio solo con 400 mg en enfermedad crítica, por lo que ese será el diseño del resto de ese ensayo. Por el contrario, se informó que un estudio de una dosis relativamente alta de tocilizumab (8 mg/kg) fue beneficioso en un ensayo controlado de pacientes que varían en gravedad desde una enfermedad crítica hasta que simplemente requieren oxígeno suplementario. En respuesta, el estudio actual se modificó para permitir el aumento rutinario de la dosificación entre una amplia gama de gravedad "moderada" sin llegar a la enfermedad crítica. Para los pacientes que están gravemente enfermos, se espera que se pruebe el uso no indicado en la etiqueta de una amplia gama de terapias "heroicas", incluidas, entre otras, las terapias de bloqueo de citoquinas, por lo que la exclusión de dichos pacientes de este ensayo no limita la terapéutica. opciones para tales pacientes, y desde una perspectiva de investigación, estos pacientes se han convertido en el foco del mayor estudio en curso de sarilumab.

3. Justificación y Propósito

   La enfermedad grave por COVID-19 se caracteriza por un síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SDRA) seguido de una miocardiopatía grave en muchos casos. Según los datos actualmente disponibles, no está claro cuánto del daño respiratorio en COVID-19 se debe a los efectos directos del SARS-COV-2, o si el principal impulsor de la enfermedad grave es la respuesta inflamatoria generada en respuesta al virus. El papel clave de la inflamación en la progresión de la enfermedad se destaca en estudios recientes, que demuestran que los pacientes que progresan y requieren atención a nivel de UCI ya no tienen virus detectables presentes en sus vías respiratorias. Por lo tanto, la identificación de fármacos que pudieran amortiguar la respuesta inflamatoria antes de la descompensación clínica grave sin afectar negativamente a la eliminación del virus sería clínicamente útil y conduciría a mejores resultados. Los biomarcadores elevados de inflamación grave (como IL-6, CRP, ferritina y linfopenia) se han asociado fuertemente con enfermedad grave y aumento de la mortalidad en pacientes con COVID-19, y el desarrollo temprano de una respuesta fuerte de IgG, paradójicamente, puede ser un mal pronóstico signo durante la fase aguda de la enfermedad. Por el contrario, la carga viral en las secreciones de las vías respiratorias superiores al inicio solo se asocia modestamente con los resultados clínicos, y la carga viral disminuye en la mayoría de los pacientes después de la presentación, independientemente del curso clínico de la enfermedad. La enfermedad grave generalmente surge más de 2 semanas después del inicio de los síntomas, un momento en el que el virus ya no suele ser detectable. Estos hallazgos sugieren que la progresión a la enfermedad grave puede ser impulsada más por la respuesta inflamatoria a la enfermedad que por un efecto viral directo, y apuntan a los medicamentos antiinflamatorios como opciones terapéuticas potencialmente críticas. Es importante destacar que se ha descubierto que las dosis altas de glucocorticoides son ineficaces en casos graves de COVID-19 y se asocian con resultados algo peores, por lo que se necesitan con urgencia otras opciones antiinflamatorias más específicas.

   El bloqueo de la señalización de IL-6 es un enfoque particularmente atractivo. Sarilumab y tocilizumab son anticuerpos contra el receptor de IL-6 (IL-6R), aprobados por la FDA para el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide. Tocilizumab se ha utilizado de forma abierta con suficiente éxito anecdótico en suficientes pacientes en China que los fabricantes de sarilumab y tocilizumab han abierto rápidamente ensayos clínicos en múltiples países para evaluar la eficacia en pacientes con enfermedad grave por COVID-19. Tocilizumab también ha demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad asociada con el síndrome de liberación de citocinas en pacientes que reciben tratamiento CAR-T para el cáncer, en los que la vía patógena es la activación generalizada de células T, lo que conduce a la producción de citocinas inflamatorias pleiotrópicas como IL-6 por monocitos Aunque los ensayos que intentan rescatar a pacientes con COVID-19 grave con ARDS y/o miocardiopatía son esenciales y están en curso, la población ideal para uso clínico puede ser pacientes que aún no están gravemente enfermos pero que tienen un alto riesgo de deterioro clínico debido a una enfermedad secundaria. inflamación.

4. Relevancia para la salud de los veteranos

   COVID-19 tiene una alta tasa de mortalidad del 2-3% entre los pacientes sintomáticos. Se espera que tenga una mortalidad particularmente alta en los veteranos, porque la edad > 60 años, la enfermedad cardiovascular o pulmonar subyacente y la obesidad son factores de riesgo significativos para la mortalidad y el deterioro clínico. Por lo tanto, se espera que los avances en la atención de pacientes lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados antes de la intubación tengan un beneficio particular para los veteranos.

5. Diseño del estudio

Diseño. Ensayo clínico intervencionista prospectivo, aleatorizado, no ciego.

Dos brazos: atención estándar, basada en prácticas establecidas dentro del centro médico, o atención estándar más sarilumab subcutáneo.

Estrategia de asignación: diseño aleatorio de juego ganador, de modo que la aleatorización se pondere hacia el brazo que fue más efectivo en los sujetos inscritos anteriormente. La probabilidad de aleatorización a un brazo específico (estándar de atención o estándar de atención más intervención) se actualizará en función de los resultados en bloques de 10 a 20 sujetos (consulte Análisis estadísticos planificados). El protocolo no incluye la administración de sarilumab o tocilizumab como medicamento de "rescate" si un paciente aleatorizado al estándar de atención solo se deteriora hasta el punto de cumplir el resultado primario (intubación), o si el paciente es DNR/DNI y el paciente el equipo clínico primario determina que la intubación se realizaría si los objetivos de atención del paciente incluyeran la intubación. Dichos pacientes pueden recibir cualquier tratamiento según el criterio de su médico tratante, y dicho tratamiento puede incluir sarilumab o tocilizumab. El uso de sarilumab o tocilizumab en este contexto se considerará simplemente como un fracaso del tratamiento y no como una desviación del protocolo.

Los datos se extraerán de forma remota del EHR. No se generarán datos específicamente para fines de estudio.