Sarilumab für Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung

1. Ziele/Ziele

   Die Wirksamkeit der Blockade von IL-6R bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer COVID-19-Erkrankung wird in einer pragmatischen und adaptiven randomisierten Studie getestet. Das primäre Ergebnis ist Intubation oder Tod innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme ODER Verabreichung einer Notfalldosis der IL-6-Hemmung, wenn der Patient nicht wiederbelebt (DNR)/nicht intubiert (DNI) ist und das primäre Team dies feststellt basierend auf einer klinischen Verschlechterung angemessen ist. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, falls am Leben, die Zeit bis zur klinischen Genesung, wie in einer kürzlich durchgeführten Studie definiert, die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, die Zeit bis zur Rückkehr zur normalen oder Ausgangssauerstoffsättigung und Veränderungen der Laborbiomarker.

2. Hintergrundinformation

   SARS-COV-2 ist ein neuartiger menschlicher Krankheitserreger, der Ende 2019 auftauchte und sich schnell weltweit verbreitete. Klinische Erkrankungen, die durch diese neuartige Infektion verursacht werden, haben eine hohe Sterblichkeitsrate, insbesondere bei älteren Erwachsenen und bei Patienten mit zugrunde liegender kardiopulmonaler Erkrankung, Populationen, die im VA-Gesundheitssystem weit verbreitet sind. Dies schafft einen dringenden Bedarf für die VA, schnell und effizient wirksame Therapien zu identifizieren, um die Sterblichkeit und die Ausbreitung der Krankheit zu reduzieren. Basierend auf In-vitro- und In-vivo-Daten umfassen potenzielle Behandlungsoptionen antivirale Medikamente (wie Malariamittel oder Medikamente, die ursprünglich zur Behandlung von HIV-Infektionen entwickelt wurden (z. B. Lopinavir/Ritonavir, Remdesivir)), entzündungshemmende Medikamente, einschließlich IL-6-Hemmung , und Innovationen in der unterstützenden Pflege, wie z. B. die Platzierung von Patienten in Bauchlage im wachen und nicht intubierten Zustand. Im Zusammenhang mit der globalen Pandemie und der exponentiellen Ausbreitung der Krankheit müssen klinische Studien so konzipiert sein, dass 1) die Ergebnisse für Veteranen optimiert und 2) schnelle Antworten geliefert werden, damit wirksame Behandlungen schnell eingesetzt werden können, um unnötige zu reduzieren Todesfälle. Basierend auf einer Überprüfung von 384 laufenden klinischen Studien durch das Center for Evidence-Based Medicine und einer täglichen Suche nach offenen klinischen Studien sind viele konventionelle kontrollierte klinische Studien mit antiviralen Medikamenten und Zytokin-Blockern im Gange und werden wahrscheinlich innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen sein ein paar Monate; Es ist jedoch möglich, dass diese Studien, deren Umsetzung und Ergebnisberichte Monate dauern können, keine Informationen darüber liefern, wie Patienten behandelt werden sollen, bis der Höhepunkt der Pandemie vorbei ist. Eine zweite Herausforderung besteht darin, dass es wichtig ist, schnell zu erkennen, was funktioniert und was nicht, damit die Hersteller verstehen können, welche Medikamente hergestellt werden müssen, damit die Lieferketten angemessen sind, um alle Patienten zu behandeln, die von einer Intervention profitieren könnten. Daher sind innovative Methoden für klinische Studien erforderlich, um in einem stark komprimierten Zeitrahmen Antworten zu liefern, die die medizinische Entscheidungsfindung und das Lieferkettenmanagement unterstützen.

   Dieser neuartige und innovative Vorschlag betrifft die Verwendung und den Vergleich eines bestehenden Medikaments (Sarilumab), das den Rezeptor für das entzündliche Zytokin IL-6 blockiert. Die meisten Studien zur Blockade des IL-6-Signalwegs verwenden IV-Medikamente und beinhalten restriktive Zulassungskriterien und richten sich an Patienten mit schwerer Erkrankung. Die Forscher gehen davon aus, dass Patienten zu einem früheren Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs – vor einer schweren respiratorischen Dekompensation – am meisten von der IL-6-Hemmung profitieren könnten, und sind daher die in diese pragmatische Studie eingeschlossene Population. Diese Studie wird unser Wissen und Verständnis darüber erweitern, wie die IL-6-Hemmung verwendet werden kann, um das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung zu verhindern. Es wird eine leichter verfügbare subkutane Formulierung mit längerer Wirkung verwendet, die sich an Patienten mit mittelschwerer Erkrankung richtet, von denen 25-35 % oft schnell zu einer schweren Erkrankung übergehen können. Die Zulassungskriterien ermöglichen eine breite Palette von zugrunde liegenden Auswahlmöglichkeiten für andere Medikamente, einschließlich antiviraler Medikamente wie Remdesivir und Hydroxychloroquin, unter anderem, Baseline-Laborwerte und Komorbiditäten, die die wahrscheinliche klinische Anwendung in der Praxis widerspiegeln. Somit würde dieses pragmatische Projekt eine große Forschungslücke zur klinischen Versorgung von Patienten mit COVID-19 schließen.

   Die Veröffentlichung vorläufiger Ergebnisse an die Publikumspresse erforderte bereits eine Überarbeitung dieses Protokolls, nachdem nur 9 Probanden aufgenommen worden waren. Die Zwischenanalyse einer Studie zu Sarilumab durch den Hersteller hat zu einer Überarbeitung der Studienpopulation und der Behandlungsarme geführt. Ursprünglich wurden zwei Dosierungen (200 mg und 400 mg) getestet und Patienten mit entweder schwerer (Sauerstoffbedarf und andere schlechte Prognosemerkmale) oder kritischer (mechanische Beatmung) Erkrankung eingeschlossen. Zwischenanalysen zeigten einen Nutzen nur mit 400 mg bei kritischer Erkrankung, so dass das Design des Rests dieser Studie sein wird. Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass eine Studie mit einer relativ hohen Tocilizumab-Dosis (8 mg/kg) in einer kontrollierten Studie mit Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad von kritischer Erkrankung bis hin zu lediglich zusätzlichem Sauerstoffbedarf von Vorteil war. Als Reaktion darauf wurde die aktuelle Studie modifiziert, um eine routinemäßige Eskalation der Dosierung in einem breiten Spektrum von "moderaten" Schweregraden kurz vor kritischen Erkrankungen zu ermöglichen. Für Patienten, die schwer krank sind, wird erwartet, dass eine Off-Label-Anwendung einer breiten Palette von "heroischen" Therapien versucht wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zytokin-Blockierungstherapien, so dass der Ausschluss solcher Patienten aus dieser Studie die Therapie nicht einschränkt Optionen für solche Patienten, und aus Forschungssicht stehen solche Patienten im Mittelpunkt der größten laufenden Studie zu Sarilumab.

3. Begründung und Zweck

   Eine schwere COVID-19-Erkrankung ist gekennzeichnet durch ein schweres akutes Atemnotsyndrom (ARDS), gefolgt von einer schweren Kardiomyopathie in vielen Fällen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten ist unklar, wie viel der Atemwegsschäden bei COVID-19 auf direkte Auswirkungen von SARS-COV-2 zurückzuführen sind oder ob der Hauptgrund für eine schwere Erkrankung die Entzündungsreaktion ist, die als Reaktion auf das Virus ausgelöst wird. Die Schlüsselrolle der Entzündung beim Fortschreiten der Krankheit wird durch neuere Studien hervorgehoben, die zeigen, dass Patienten, die eine Behandlung auf Intensivstationsebene benötigen, kein nachweisbares Virus mehr in ihren Atemwegen haben. Daher wäre die Identifizierung von Arzneimitteln, die die Entzündungsreaktion vor einer schweren klinischen Dekompensation dämpfen könnten, ohne die Virusclearance nachteilig zu beeinflussen, klinisch nützlich und würde zu verbesserten Ergebnissen führen. Erhöhte Biomarker für schwere Entzündungen (wie IL-6, CRP, Ferritin und Lymphopenie) wurden stark mit schwerer Erkrankung und erhöhter Sterblichkeit bei Patienten mit COVID-19 in Verbindung gebracht, und die frühe Entwicklung einer starken IgG-Antwort kann paradoxerweise eine schlechte Prognose sein Zeichen während der akuten Phase der Krankheit. Im Gegensatz dazu ist die Viruslast in Sekreten der oberen Atemwege zu Studienbeginn nur mäßig mit klinischen Ergebnissen verbunden, und die Viruslast nimmt bei den meisten Patienten nach der Präsentation ab, unabhängig vom klinischen Verlauf der Krankheit. Eine schwere Erkrankung tritt typischerweise mehr als 2 Wochen nach Beginn der Symptome auf, zu einem Zeitpunkt, an dem das Virus normalerweise nicht mehr nachweisbar ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung eher durch die Entzündungsreaktion auf die Erkrankung als durch einen direkten Viruseffekt vorangetrieben werden könnte, und weisen auf entzündungshemmende Medikamente als potenziell entscheidende therapeutische Optionen hin. Wichtig ist, dass sich hochdosierte Glukokortikoide bei schwerem COVID-19 als unwirksam erwiesen haben und mit etwas schlechteren Ergebnissen verbunden sind, sodass andere gezieltere entzündungshemmende Optionen dringend benötigt werden.

   Die Blockade der IL-6-Signalgebung ist ein besonders attraktiver Ansatz. Sarilumab und Tocilizumab sind Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor (IL-6R), die von der FDA für die Langzeitbehandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen sind. Tocilizumab wurde offen mit genügend anekdotischem Erfolg bei genügend Patienten in China eingesetzt, sodass die Hersteller von Sarilumab und Tocilizumab rasch klinische Studien in mehreren Ländern eröffnet haben, um die Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung zu bewerten. Tocilizumab hat auch Wirksamkeit bei der Reduzierung der Mortalität im Zusammenhang mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom bei Patienten gezeigt, die eine CAR-T-Behandlung gegen Krebs erhalten, bei der der pathogene Weg eine weit verbreitete T-Zell-Aktivierung ist, die zur Produktion von pleiotropen entzündlichen Zytokinen wie IL-6 führt Monozyten. Obwohl Studien zur Rettung von Patienten mit schwerem COVID-19 mit ARDS und/oder Kardiomyopathie unerlässlich und im Gange sind, könnten die ideale Population für die klinische Anwendung Patienten sein, die noch nicht kritisch krank sind, aber ein hohes Risiko einer klinischen Verschlechterung aufgrund von Sekundärerkrankungen haben Entzündung.

4. Relevanz für die Gesundheit von Veteranen

   COVID-19 hat eine hohe Sterblichkeitsrate von 2-3 % bei symptomatischen Patienten. Es wird eine besonders hohe Sterblichkeit bei Veteranen erwartet, da Alter > 60, zugrunde liegende Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankungen und Fettleibigkeit signifikante Risikofaktoren für Sterblichkeit und klinische Verschlechterung sind. Daher wird erwartet, dass Fortschritte bei der Versorgung von Patienten, die krank genug sind, um ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, noch vor der Intubation einen besonderen Nutzen für Veteranen haben.

5. Studiendesign

Design. Prospektive, randomisierte, unverblindete interventionelle klinische Studie.

Zwei Arme: Standardversorgung, basierend auf etablierten Praktiken innerhalb des medizinischen Zentrums, oder Standardversorgung plus subkutanes Sarilumab.

Zuordnungsstrategie: Randomisiertes Play-the-Winner-Design, sodass die Randomisierung auf den Arm gewichtet wird, der bei zuvor eingeschriebenen Probanden effektiver war. Die Wahrscheinlichkeit einer Randomisierung für einen bestimmten Arm (Standardbehandlung oder Behandlungsstandard plus Intervention) wird basierend auf den Ergebnissen in Blöcken von 10–20 Probanden aktualisiert (siehe Geplante statistische Analysen). Das Protokoll beinhaltet nicht die Verabreichung von Sarilumab oder Tocilizumab als „Rettungs“-Medikament, wenn sich ein Patient, der randomisiert nur der Standardbehandlung zugeteilt wurde, bis zu dem Punkt verschlechtert, an dem das primäre Ergebnis (Intubation) erreicht ist, oder wenn der Patient DNR/DNI und der des Patienten ist Das primäre klinische Team bestimmt, dass eine Intubation durchgeführt werden würde, wenn die Behandlungsziele des Patienten die Intubation einschließen würden. Solche Patienten können nach Ermessen ihres behandelnden Arztes eine beliebige Behandlung erhalten, und eine solche Behandlung kann Sarilumab oder Tocilizumab umfassen. Die Anwendung von Sarilumab oder Tocilizumab in diesem Setting wird einfach als Therapieversagen und nicht als Protokollabweichung betrachtet.

Die Daten werden aus der EHR entfernt extrahiert. Es werden keine Daten speziell für Studienzwecke generiert.