중등도 COVID-19 질병 환자를 위한 Sarilumab

1. 목표/목적

   중등도의 COVID-19 질병 환자 치료에서 IL-6R 차단의 효과는 실용적이고 적응적인 무작위 시험에서 테스트될 것입니다. 1차 결과는 환자가 소생술 금지(DNR)/삽관 금지(DNI)이고 1차 팀이 결정하는 경우 등록 후 14일 이내에 삽관 또는 사망입니다. 또는 구조 용량의 IL-6 억제 투여 임상 악화에 따라 적절합니다. 이차 결과에는 살아 있는 경우 퇴원까지의 시간, 최근 연구에서 정의된 임상 회복까지의 시간, ICU 체류 기간, 정상 또는 기준선 산소 포화도로 돌아가는 시간, 실험실 바이오마커의 변화가 포함됩니다.

2. 배경 정보

   SARS-COV-2는 2019년 말에 출현하여 전 세계적으로 빠르게 확산된 새로운 인간 병원체입니다. 이 새로운 감염으로 인한 임상 질환은 사망률이 높으며, 특히 노인과 심폐 질환이 있는 환자, VA 의료 시스템 내에서 널리 퍼진 인구에서 높습니다. 이로 인해 VA는 사망률과 질병 확산을 줄이기 위한 효과적인 치료법을 신속하고 효율적으로 식별해야 합니다. 시험관 내 및 생체 내 데이터를 기반으로 잠재적인 치료 옵션에는 항바이러스제(항말라리아제 또는 원래 HIV 감염을 치료하기 위해 개발된 약물(예: 로피나비르/리토나비르, 렘데시비르)), 항염증제(IL-6 억제 포함)가 포함됩니다. , 환자가 깨어 있고 삽관되지 않은 상태에서 엎드린 자세로 환자를 배치하는 것과 같은 지지 요법의 혁신. 중요한 것은 전 세계적인 유행병과 질병의 기하급수적 확산이라는 맥락에서 임상시험은 1) 재향군인을 위한 결과를 최적화하고 2) 신속한 답변을 생성하여 효과적인 치료법을 신속하게 배치하여 불필요한 사망자. 근거중심의학센터(Center for Evidence-Based Medicine)에서 진행 중인 384건의 임상시험을 검토하고 공개 임상시험을 매일 검색한 결과, 항바이러스제 및 사이토카인 차단제에 대한 많은 기존 통제 임상시험이 진행 중이며 내로 완료될 가능성이 높습니다. 몇 달; 그러나 결과를 구현하고 보고하는 데 몇 달이 걸릴 수 있는 이러한 시험은 대유행의 절정이 끝날 때까지 환자를 치료하는 방법에 대한 정보를 제공하지 못할 가능성이 있습니다. 두 번째 과제는 효과가 있는 것과 효과가 없는 것을 신속하게 식별하여 제조업체가 어떤 약물을 생산해야 하는지 이해할 수 있도록 하여 공급망이 개입으로 혜택을 받을 수 있는 모든 환자를 치료하는 데 적합하도록 하는 것이 중요하다는 것입니다. 따라서 의료 의사 결정 및 공급망 관리에 정보를 제공하기 위해 매우 압축된 시간 내에 답변을 생성하려면 혁신적인 임상 시험 방법론이 필요합니다.

   이 새롭고 혁신적인 제안은 염증성 사이토카인 IL-6에 대한 수용체를 차단하는 기존 약물(sarilumab)의 사용 및 비교에 관한 것입니다. IL-6 경로 차단에 대한 대부분의 연구는 IV 약물을 사용하고 있으며 제한적인 자격 기준을 포함하고 중증 질환 환자를 대상으로 합니다. 연구자들은 중증 호흡기 대상부전 이전의 질병 경과 초기에 환자가 IL-6 억제로부터 가장 많은 혜택을 받을 수 있으므로 이 실용적인 시험에 포함된 인구라고 가정합니다. 이 연구는 중등도 질환 환자의 질병 진행을 예방하기 위해 IL-6 억제가 어떻게 사용될 수 있는지에 대한 지식과 이해를 넓힐 것입니다. 25~35%가 중증 질환으로, 종종 빠르게 진행될 수 있는 중등도 질환 환자를 대상으로 더 쉽게 사용할 수 있는 피하 장기 작용 제형을 사용할 것입니다. 적격성 기준은 렘데시비르 및 하이드록시클로로퀸과 같은 항바이러스제, 기본 실험실 값 및 동반 질환을 포함하여 실제 임상 사용 가능성을 반영하여 다른 약물의 광범위한 기본 선택을 허용합니다. 따라서 이 실용적인 프로젝트는 COVID-19 환자의 임상 치료에 대한 연구의 주요 격차를 메울 것입니다.

   단지 9명의 피험자가 등록된 후에 이미 대중 매체에 대한 예비 결과 발표로 인해 이 프로토콜의 수정이 필요했습니다. 제조업체의 사릴루맙 연구에 대한 중간 분석으로 인해 연구 모집단 및 치료군이 수정되었습니다. 원래 두 가지 용량(200mg 및 400mg)을 테스트했으며 중증(산소 요구량 및 기타 불량한 예후 특징) 또는 심각한(기계적 환기) 질병이 있는 환자가 포함되었습니다. 중간 분석은 중요한 질병에 400mg만 사용했을 때 이점이 있음을 나타내었고, 따라서 나머지 실험의 설계가 될 것입니다. 대조적으로, 상대적으로 고용량의 토실리주맙(8 mg/kg)에 대한 연구는 중증 질환에서 단순히 보충 산소를 필요로 하는 환자에 이르기까지 다양한 중증도의 환자를 대상으로 한 통제된 시험에서 유익한 것으로 보고되었습니다. 이에 대한 대응으로, 현재 연구는 심각한 질병이 아닌 광범위한 "중등도" 중증도 사이에서 투여량의 일상적인 증가를 허용하도록 수정되었습니다. 위독한 환자의 경우 사이토카인 차단 요법을 포함하되 이에 국한되지 않는 광범위한 "영웅적" 요법의 오프라벨 사용이 시도될 것으로 예상되므로 이 시험에서 그러한 환자를 제외해도 치료 요법이 제한되지는 않습니다. 그러한 환자들에 대한 옵션과 연구 관점에서 이러한 환자들은 사릴루맙에 대한 최대 규모의 진행 중인 연구의 초점이 되었습니다.

3. 근거 및 목적

   중증 COVID-19 질병은 중증 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)에 이어 많은 경우 중증 심근병증이 특징입니다. 현재 이용 가능한 데이터에 따르면 COVID-19의 호흡기 손상 중 어느 정도가 SARS-COV-2의 직접적인 영향으로 인한 것인지 또는 심각한 질병의 주요 동인이 바이러스에 대한 반응으로 생성된 염증 반응인지는 불분명합니다. 질병의 진행에서 염증의 주요 역할은 ICU 수준의 치료가 필요한 상태로 진행되는 환자의 호흡기에 더 이상 감지할 수 있는 바이러스가 존재하지 않음을 보여주는 최근 연구에 의해 강조됩니다. 따라서 바이러스 제거에 악영향을 미치지 않으면서 심각한 임상적 대상부전 이전에 염증 반응을 약화시킬 수 있는 약물을 식별하는 것이 임상적으로 유용하고 개선된 결과로 이어질 것입니다. 중증 염증의 상승된 바이오마커(예: IL-6, CRP, 페리틴 및 림프구 감소증)는 COVID-19 환자의 중증 질환 및 사망률 증가와 밀접한 관련이 있으며, 강력한 IgG 반응의 초기 발달은 역설적으로 나쁜 예후일 수 있습니다. 질병의 급성기 동안의 징후. 대조적으로, 기준선에서 상기도 분비물의 바이러스 부하는 임상 결과와 약간만 관련이 있으며 질병의 임상 경과와 관계없이 발병 후 대부분의 환자에서 바이러스 부하는 감소합니다. 중증 질환은 일반적으로 바이러스가 더 이상 감지되지 않는 증상 발병 후 2주 이상 경과한 후에 발생합니다. 이러한 결과는 심각한 질병으로의 진행이 직접적인 바이러스 효과보다 질병에 대한 염증 반응에 의해 더 많이 유도될 수 있으며 잠재적으로 중요한 치료 옵션으로 항염증제를 지적할 수 있음을 시사합니다. 중요한 것은 고용량 글루코코르티코이드가 중증 COVID-19에서 효과가 없고 다소 나쁜 결과와 관련이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 더 표적화된 다른 항염증 옵션이 시급히 필요하다는 것입니다.

   IL-6 신호 차단은 특히 매력적인 접근 방식입니다. Sarilumab과 tocilizumab은 IL-6 수용체(IL-6R)에 대한 항체로 류마티스 관절염의 장기 치료용으로 FDA 승인을 받았습니다. Tocilizumab은 중국에서 충분한 일화적 성공을 거둔 공개 라벨로 사용되어 sarilumab 및 tocilizumab 제조업체가 중증 COVID-19 질병 환자의 효능을 평가하기 위해 여러 국가에서 신속하게 임상 시험을 시작했습니다. Tocilizumab은 또한 암에 대한 CAR-T 치료를 받는 환자의 사이토카인 방출 증후군과 관련된 사망률을 줄이는 효능을 입증했으며, 여기서 병원성 경로는 광범위한 T 세포 활성화이며, 이는 IL-6과 같은 다발성 염증성 사이토카인의 생성을 유도합니다. 단핵구. ARDS 및/또는 심근병증이 있는 중증 COVID-19 환자를 구출하려는 시도가 필수적이며 진행 중이지만, 임상 사용을 위한 이상적인 모집단은 아직 위독하지는 않지만 2차 감염으로 인해 임상적 악화 위험이 높은 환자일 수 있습니다. 염증.

4. 재향 군인 건강과의 관련성

   코로나19는 증상이 있는 환자의 치사율이 2~3%로 높다. 60세 이상, 기저 심혈관 또는 폐 질환, 비만이 사망률과 임상 악화의 중요한 위험 요소이기 때문에 퇴역 군인의 사망률이 특히 높을 것으로 예상됩니다. 따라서 삽관을 하기 전에 입원해야 할 정도로 아픈 환자 치료의 발전은 재향군인에게 특별한 혜택을 줄 것으로 예상됩니다.

5. 연구 설계

설계. 전향적, 무작위, 비맹검 중재 임상 시험.

투 암: 의료 센터 내 확립된 관행에 기반한 표준 치료 또는 표준 치료 + 피하 사릴루맙.

할당 전략: 이전에 등록된 피험자에서 더 효과적인 팔 쪽으로 무작위화가 가중치가 되는 것과 같은 무작위 승자 플레이 설계. 특정 부문(치료 표준 또는 치료 표준 + 개입)에 대한 무작위화 확률은 10-20명의 피험자 블록의 결과를 기반으로 업데이트됩니다(계획된 통계 분석 참조). 표준 치료 단독으로 무작위 배정된 환자가 1차 결과(삽관)가 충족되는 지점까지 악화되거나 환자가 DNR/DNI이고 환자의 일차 임상 팀은 환자의 치료 목표에 삽관이 포함된 경우 삽관이 수행될 것이라고 결정합니다. 이러한 환자는 담당 의사의 판단에 따라 치료를 받을 수 있으며 이러한 치료에는 사릴루맙 또는 토실리주맙이 포함될 수 있습니다. 이 설정에서 사릴루맙 또는 토실리주맙을 사용하는 것은 단순히 치료 실패로 간주되며 프로토콜 일탈이 아닙니다.

데이터는 EHR에서 원격으로 추출됩니다. 연구 목적으로 특별히 생성된 데이터는 없습니다.